随着生物医学工程的快速发展，具有环境响应性与功能特异性的先进生物材料，在精准医疗、组织再生和疾病诊断等领域展现出巨大潜力。苯硼酸（PBA）及其衍生物作为一类结构独特、功能多样的有机硼化合物，受到广泛关注。PBA分子不仅具有路易斯酸性，可与含氮基团形成配位键，用于药物控释、生物偶联和生物传感；还能与顺式二醇可逆结合形成硼酸酯键，实现对pH、葡萄糖、活性氧（ROS）等关键生理信号的响应。基于这些机制，研究人员已开发出多种智能生物材料，如苯硼酸酯水凝胶，可通过动态交联网络实现性能精准调控。尽管已有多篇综述从应用角度总结PBA材料，但仍缺乏系统性框架将基础的化学原理转化为普适性的材料设计策略。

  武汉理工大学戴红莲教授课题组前期基于酰胺键的模块化接枝制备了二乙醇胺硼酸酯水凝胶，并发现其具有独特的碱响应性、增强的水解稳定性、双向pH可调的机械性能，以及相对较低且可调的凝胶化pH值（Chemistry of Materials. 2023, 35, 6, 2408–2420）；进一步构建了二异丙醇胺硼酸酯水凝胶，发现位阻效应使得其水解稳定性相对于二乙醇胺硼酸酯提升了5倍，可实现药物的长效释放（Chemistry of Materials. 2024, 36, 15, 7232–7242）；除了在硼酸酯水凝胶化学结构上进行研究之外，课题组还制备了含铁生物玻璃复合硼酸酯水凝胶，实现了感染性创面的光热抗菌与血管化修复（Biomacromolecules 2023, 24, 7, 3397–3410）；开发了一种基于硼酸酯水凝胶的可穿戴、低成本、自供电创可贴，实现了糖尿病创面的修复，并可作为运动传感器监测人体活动（Chemical Engineering Journal. 2024, 481, 148096）；构建了硼酸酯交联水凝胶微针，可响应ROS，产生氧气和一氧化氮，实现糖尿病创面的神经化血管化修复（Bioactive Materials. 2025, 46, 213-228）；以苯硼酸为ROS响应单元，成功实现了硫化氢的按需释放，有效促进了周围神经损伤的修复（Science Advances. 2023, 9, eadi1078）。

  近期，该课题组在Coordination Chemistry Reviews上发表了题为“Phenylboronic acid biomaterials: from chemical principles to material design”的综述文章。系统梳理了PBA的关键化学特性及其在生物材料设计中的应用，主要内容包括：1）PBA的路易斯酸性——特别是与含氮化合物形成硼-氮（B–N）配位键的能力，及其在药物负载、生物正交化学和分子传感中的应用；2）PBA及其与邻二醇化合物的酯化产物对pH和葡萄糖的响应特性，以及对ROS的敏感性共同构成了其多重刺激响应性的基础；3）以苯硼酸酯水凝胶为例，探讨对PBA单元和邻二醇单元的精确结构设计来调控宏观性能和刺激响应行为。综述强调，深入理解PBA的化学特性对于理性设计具有特定功能（如靶向递送、智能响应和实时监测）的新一代生物材料至关重要，为促进PBA在药物递送、生物传感和组织工程等领域的应用提供了理论指导与设计思路。

图1 苯硼酸生物材料设计的化学原理

【文章要点】

1 PBA的路易斯酸性

1.1 硼氮配位键用于活性物质负载

1.2 硼氮配位键用于生物正交化学

1.3 硼氮配位键用于葡萄糖传感

  硼氮配位键已被广泛应用于活性物质负载、生物正交化学与葡萄糖传感，因此硼酸结构、胺结构以及pH如何影响着配位作用值得深入探索。Yin等人研究了胺结构对硼氮配位作用的影响，发现供电子能力不足的胺（如苯胺、吡啶）难以形成硼氮配位键，而烷基胺、一般的环状胺与苄胺则可以形成硼氮配位键。Dai等人通过双组份水凝胶体系，系统的研究了胺结构与苯硼酸结构对硼氮内配位键的影响，发现胺的供电子能力受氮原子上取代基R的影响，当取代基为羰基、苯环时，胺的供电子能力不足，pK_a降低，难以形成硼氮配位键。进一步研究发现，当苯硼酸化合物的pK_a降低时，形成硼氮配位键所需的pH也显著降低。综合小分子实验及凝胶实验，Dai等人提出在水溶液中形成硼氮配位键所需的pH要大于苯硼酸的pK_a且小于胺的pK_a。上述研究为构建硼氮配位键所需的pH以及胺的结构提供了参考。

图2 胺结构及pH对硼氮配位键的影响

2 PBA的多重响应性

2.1 PBA的pH响应性

  人体组织的正常pH一般为7.4，但是肿瘤和炎症等病理环境会使得pH转变为弱酸性，因此可以设计pH响应材料来实现药物的控制释放。目前苯硼酸主要通过下面三类材料设计来实现pH响应性药物释放：1）以苯硼酸酯为交联剂构建聚合物胶束，通过含苯硼酸两亲性聚合物与含儿茶酚两亲性聚合物反应生成苯硼酸酯键，进一步自组装形成聚合物纳米粒子用于负载疏水性药物；2）苯硼酸酯用作聚合物-药物链接子，一种是制备含苯硼酸的两亲性聚合物，通过与含邻二醇的药物形成苯硼酸酯键来负载药物，另一种则是将含儿茶酚亲水性聚合物、苯硼酸接枝疏水性化合物与疏水性药物复合，通过苯硼酸酯键连接自组装形成载药聚合物纳米粒子；3）苯硼酸酯用作交联剂构建水凝胶，一般通过将含苯硼酸聚合物或者单体与含邻二醇聚合物或者单体复合后，通过调节pH或者光引发等条件来构建苯硼酸酯交联水凝胶。

  无论是通过何种方案来构建pH响应苯硼酸酯交联材料，其实现pH响应的化学原理一般都是因为在酸性pH下，邻二醇与苯硼酸的结合常数较中性pH下低，通俗来说就是相较于中性pH，苯硼酸酯键在酸性pH下倾向于解离。

图3 pH响应性苯硼酸生物材料的设计原理：A）使用苯硼酸酯作为交联剂，可构建聚合物胶束来负载药物；B）苯硼酸酯键作为聚合物-药物链接子；C）苯硼酸酯用作水凝胶结构中的交联点。

2.2 PBA的葡萄糖响应性

  2024年全球估计有5.89亿20-79岁的成年人患有糖尿病，超过340万20-79岁的人死于糖尿病及相关疾病。预计到2050年，糖尿病患者总数将达到8.53亿。皮下注射胰岛素是治疗I型糖尿病的常见方法，但是存在着患者不适、针头恐惧症，甚至脂肪营养不良等弊端。正因如此，响应型胰岛素释放材料越来越受到科学家们的关注，其中，苯硼酸材料由于能够与葡萄糖可逆共价结合而释放胰岛素成为了近年来的研究热点。综合近些年的研究来看，葡萄糖响应的苯硼酸材料主要通过以下三种方式来设计：1）材料上的苯硼酸与葡萄糖动态共价结合后，疏水性的苯硼酸转变为亲水性的阴离子苯硼酸葡萄糖脂，材料的亲水性增加，使得聚合物颗粒的粒径增大或者水凝胶的溶胀度增加，加快胰岛素的释放速率；2）通过静电作用将带负电的胰岛素载入到带正电的含苯硼酸材料中，当材料接触到葡萄糖时，材料上不带电的苯硼酸可逆共价转变为带负电的苯硼酸葡萄糖酯，材料整体所带的正电荷下降，与胰岛素的静电作用减弱，促进胰岛素释放；3）含邻二醇材料与含苯硼酸材料动态交联构建苯硼酸酯复合材料，在高血糖环境下，复合材料中的苯硼酸基团与葡萄糖分子结合，使得原本的苯硼酸酯键解离，实现胰岛素的释放。

  第一类和第二类葡萄糖响应苯硼酸材料的设计方法一般要求苯硼酸葡萄糖酯的pK_a低于苯硼酸，而实际中大多数苯硼酸酯的pK_a都低于苯硼酸。当使用第三种方法构建葡萄糖响应苯硼酸酯材料时，苯硼酸应与葡萄糖具有较高的结合常数。此外，也可选择结合常数低于葡萄糖的二醇来构建硼酸酯交联材料，实现葡萄糖响应性药物释放。

图4 葡萄糖响应性苯硼酸生物材料的设计原理：A）PBA与葡萄糖的动态共价结合增强了材料的亲水性，促进了聚合物溶胀，加速了胰岛素的释放；B）葡萄糖触发PBA材料的电荷逆转，削弱与胰岛素的静电相互作用并促进其释放；C）苯硼酸在高糖环境中与葡萄糖结合后，原有交联点发生动态解离，从而实现胰岛素的释放。

2.3 PBA的ROS响应性

  除了pH变化之外，肿瘤和炎症等疾病也会使得局部微环境中的活性氧浓度升高，苯硼酸由于可以响应活性氧（过氧化氢、过氧亚硝酸盐等）发生脱硼反应而被用于活性氧探针、小分子前药和响应性药物递送系统等生物医学领域。苯硼酸用于活性氧响应药物递送系统主要基于下面三种主流材料设计方法：1）以4-羟甲基苯硼酸改性化合物为疏水链段构建聚合物纳米颗粒，在过氧化氢作用下苯硼酸被氧化，随后发生酯键、碳酸酯键或者氨基甲酸酯键的自催化水解，从而使得聚合物纳米颗粒解组装释放药物；2）以苯硼酸酯键作为链接子构建载体与药物偶联材料，在活性氧存在下，苯硼酸酯键被氧化后断裂，药物随之释放；3）以苯硼酸酯键或者自焚型苯硼酸酯键为交联剂构建三维网络聚合物材料，苯硼酸酯键与活性氧接触后发生氧化解离，材料的三维结构被破坏，所负载的药物被释放出来。

图5 ROS响应性苯硼酸生物材料的设计原理.：A）PBA修饰的聚合物纳米颗粒在ROS下发生PBA氧化，引发酯键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键的自催化水解，实现药物释放；B）在ROS存在下，苯硼酸酯键被氧化断裂，药物释放；C）苯硼酸酯或者自焚型苯硼酸酯交联的三维聚合物暴露于ROS时发生氧化解离，导致结构破坏和药物释放。

3 苯硼酸酯水凝胶的结构设计

3.1 PBA衍生物在硼酸酯水凝胶设计中的作用

  通过改变苯硼酸衍生物的结构，可以定制水凝胶的性能。例如，苯硼酸衍生物的pK_a越低，形成水凝胶时所需的pH值越低。苯硼酸衍生物与邻二醇之间的结合常数越高，形成水凝胶的储能模量越高，其抗水解能力越强。而苯硼酸衍生物与葡萄糖之间的结合常数越高，所得水凝胶的葡萄糖响应性就越明显。

图6 常用于构建硼酸酯水凝胶的硼酸分子

3.2 二醇衍生物在硼酸酯水凝胶设计中的作用

  二醇的结构会影响其pK_a、二醇和硼酸之间的结合常数以及其他相关性质，进而影响硼酸酯水凝胶的凝胶化pH范围、储能模量、弛豫时间、水解稳定性和刺激响应性等。因此，通过设计二醇结构，可以定制硼酸酯水凝胶以满足特定应用需求。

图7 常用于构建硼酸酯水凝胶的二醇分子

  该综述阐述了硼氮配位键在药物负载、生物正交化学和分子传感等领域的研究进展。对近年来报道的pH、葡萄糖和ROS响应性PBA生物材料进行了分类与探讨，说明了其响应性产生的化学原理，以及如何利用这些原理进一步提高响应的灵敏性与特异性。以水凝胶为典型的生物材料体系，总结了PBA和二醇结构对水凝胶的可凝胶pH、交联度、力学性能和响应行为的影响。该综述的独特性在于其“原理驱动”的视角，将PBA的多个关键化学原理整合于统一框架下，强调从化学原理到材料结构再到最终性能的“设计链条”。这种聚焦“如何设计”而非仅关注“有何应用”的分析视角，是对现有文献的重要补充。考虑到目前越来越多研究尝试通过精细化学调控PBA结构来实现复杂生物应用，提供这样一篇系统性的、机制性的、以设计为导向的综述显得尤为及时和必要。期望该综述能为相关领域研究者提供清晰的设计思路和有价值的参考，以期推动更多创新性PBA基生物材料的开发与应用。

  原文链接：Phenylboronic acid biomaterials: from chemical principles to material design. Coordination Chemistry Reviews, 2026, 548, 1, 217166.

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010854525007362