近日，北京化工大学机电工程学院王瑞雪教授、赵潞翔副教授团队与北京大学第三医院司文喆副研究员团队合作完成的研究论文“All-Flex Plasma Patch for In Vivo Delivery of Reactive Species”被国际学术期刊Advanced Science遴选为封底论文（Back Cover Paper），将以封底论文形式刊发。赵潞翔副教授为本文第一作者，王瑞雪教授与北医三院司文喆副研究员为本文通讯作者。阿布莱海提·图尔贡为本文共同第一作者。

  该研究首次开发出一种用于体内递送活性物质的全柔性等离子体贴片（All-Flex Plasma Patch，AFPP），实现了等离子体在复杂皮肤表面的稳定贴合、均匀放电以及活性氧氮化物（Reactive Oxygen and Nitrogen Species，RONS）的跨皮肤递送。研究结果表明，该全柔性等离子体源能够实现RONS的高效经皮递送，并通过多条生物学通路协同发挥抗肿瘤作用，在黑色素瘤治疗中展现出优异疗效，为柔性等离子体医学装备和非侵入式精准肿瘤治疗技术的发展提供了新的解决方案。该成果进一步推动了柔性电子、可穿戴器件与等离子体生物医学的交叉融合，为可穿戴等离子体医学的发展提供了新的研究范式。

  可穿戴冷大气等离子体（Cold Atmospheric Plasma，CAP）系统在肿瘤治疗领域具有重要应用前景，但其临床转化长期受到柔性不足、皮肤贴合性不理想以及作用机制证据不充分等因素的限制。本研究构建了一种全柔性等离子体贴片（All-Flex Plasma Patch, AFPP），这是一种可在空气中稳定运行的可拉伸CAP平台，专为实现非侵入式、安全且高效的癌症治疗而设计。在小鼠皮下黑色素瘤模型中，AFPP连续处理一周后即可显著抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤体积仅为对照组的1/19。与传统射流相比，AFPP表现出更强的RONS经皮渗透能力。此外，研究发现当等离子体暴露过量时可能引发一定不良反应，并初步确定了兼顾疗效与潜在副作用的治疗剂量范围。利用该装置，我们系统揭示AFPP治疗可调控多种此前未被报道的关键蛋白，并驱动代谢通过重新编程扰乱钙离子稳态，该方法通过调控多种细胞死亡模式来抑制肿瘤进展。总体而言，本研究揭示了可穿戴冷等离子体抗肿瘤作用的潜在机制，为构建安全、高效的可穿戴等离子体治疗平台提供了依据，并为非侵入式等离子体肿瘤治疗作为传统疗法补充手段的转化应用提供了新的思路。

图文导读

图1 不同表面微结构（矩形、三角形、半圆和尖顶结构）的AFPP电场分布特性及放电特性对比，结果表面半圆形微结构可有效抑制丝状放电，提高放电均匀性与稳定性，并降低击穿风险。（A）基于有限元模拟的电场分布结果及对应电场矢量图，比较矩形、三角形、半圆形与尖顶结构在空气间隙内的电场分布规律；（B）不同微结构下沿电场线路径的场强分布特性；（C）不同微结构下电极-人体界面电场强度分布特性；（D）不同微结构在相同实验条件下的放电图像。

图2 对半圆形微结构AFPP内部放电过程及活性物种时空分布进行模拟，结果显示电子密度在纳秒尺度内快速演化，电场与空间电荷共同调控放电传播过程，同时N₂⁺、O₂⁺、O₄⁺及¹O₂等活性物种呈现空间非均匀分布并逐步趋于扩散均匀。（A）在放电电压周期内，放电过程中电子密度n_e；（B）约化电场E/N演变过程；（C）空间电荷演变过程；（D）N₂⁺时空分布；（E）N₄⁺时空分；（F）N时空分布；（G）O₂⁺时空分布；（H）O₄⁺时空分布；（I）¹O₂时空分布。

图3 系统性表征AFPP在不同驱动电压下的电学与放电特性。结果显示器件在2.9~3.5 kV范围内可稳定产生均匀放电，电流峰值低于5 mA，满足安全应用需求，OES显示生成O、N₂、N₂⁺等关键活性物种。（A）AFPP器件结构示意图；（B）集成系统实物照片及模拟皮肤测试平台；（C）多参数诊断装置平台；（D）在2.3~4.1 kV驱动电压下的放电图像；（E）不同电压下的电流 - 电压波形；（F）光发射光谱，其中特征峰分别归属于N₂、O、N₂⁺。

图4 评估了AFPP机械性能与长期稳定性。结果表明器件可在0~100%拉伸及多角度弯曲条件下保持结构完整性，在循环拉伸后仍具有稳定电学性能，同时在长时间放电后仅出现轻微表面氧化，不影响整体电容稳定性。（A）AFPP在单轴拉伸（0%-100%应变）和多角度弯曲（60°、90°、180°）下的照片；（B）AFPP在不规则的人体表面（包括指尖、前臂和手套）上的放电演示，以及带有发光“BUCT”图案的图像；（C）在最大应变为134%时的应力-应变曲线，其中插图展示了从初始状态到断裂的变形过程；（D）在80%应变下的十次拉伸测试；（E）AFPP表面在10次拉伸循环前后的扫描电子显微镜图像和元素分布（Si、C、O）的图谱。

图5 在BALB/c裸鼠黑色素瘤模型中验证AFPP体内抗肿瘤效果，连续7天治疗可显著抑制肿瘤生长，并观察到肿瘤组织出现明显坏死。AFPP产生的H₂O₂、O₂^-、O₃、NO₂^-、NO₃^-及ONOO^-实现有效跨屏障递送，其中RNS表现出更强穿透能力。（A）在 BALB/c裸鼠体内建立皮下黑色素瘤，随后从第7天至第14天每天进行AFPP治疗；（B）在2.9和3.5 kV电压下，将AFPP贴附在小鼠肿瘤上进行治疗；（C）不同治疗组小鼠（左）和切除的肿瘤组织（右）的代表性图像；（D）各组的肿瘤体积增长曲线；（E）CAP 治疗后肿瘤组织的H&E染色；（F）经皮收集和测量液相活性物质的示意图，以及不同治疗组中H₂O₂、O₂^-、O₃、NO₂^-、NO₃^-及ONOO^-的累积浓度（单位：μM）。使用单因素方差分析进行了统计分析（* p < 0.05、** p < 0.01、*** p < 0.001、**** p < 0.0001、ns：无显著差异）

图6 在体内安全性与辐射风险评估中，AFPP治疗过程中动物存活率为100%，血液学指标与体重变化均保持稳定，皮肤温升处于安全范围。同时其放电产生的紫外辐射强度远低于生物安全限值标准。（A）对小鼠进行为期14天的生存监测。（B）在不同放电条件下处理皮肤的温度曲线图，包括代表性的红外热图（左图）和温度演变曲线（右图）。（C）血液学参数，包括白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板和血红蛋白（Hb）。数据以平均值±标准差（n = 6）的形式呈现。（D）不同组别主要器官（肝脏、心脏）的H&E染色组织切片。（E）在AFPP放电过程中对O₃和 NOx释放的监测，包括时间浓度曲线（左图）和距离相关分布（右图），以评估潜在的暴露风险。（F）在3.5 kV- 6 min条件下AFPP的紫外线暴露水平。在测试过程中，紫外线探头直接接触AFPP放电区域，以评估潜在的紫外线风险。统计分析采用单因素方差分析（* p < 0.05，** p < 0.01，ns：无显著差异）。

图7 对AFPP介导的黑色素瘤治疗中所涉及的分子机制进行分析，AFPP显著调控氧化磷酸化、凋亡、自噬及免疫相关通路，并在分子层面下调TRPC4与TFAP2C表达，从而扰动Ca2?稳态与肿瘤代谢重编程，揭示其多通路协同抗肿瘤机制。（A）不同治疗组间蛋白质表达的热图；（B）3.5 kV-3 min组与对照组之间差异表达蛋白质的火山图；（C）3.5 kV-3 min组中涉及差异表达蛋白质所涉及生物学过程的GO富集分析；（D）KEGG 通路分析显示3.5 kV-3 min组中富集的代谢和信号通路；（E）TRPC4 和 TFAP2C 蛋白表达的蛋白质印迹及定量分析；（F）不同组间 PDK1 和 HK2 表达的蛋白质印迹分析；（G）不同治疗组黑色素瘤组织中 PDK1 的免疫组织化学染色；（H）不同治疗组中 IL-18、IL-1β 和 NLRP3 的 mRNA 水平。数据以平均值±标准差呈现。统计分析采用单因素方差分析（* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001，ns：无显著差异）。

图8 AFPP 介导的黑色素瘤抑制的多层机制示意图。全柔性等离子体贴片（AFPP）能够将诸如H₂O₂、O₂^-、O₃、NO₂^-、NO₃^-及ONOO^-等活性氧物质以及轻微的热效应以透皮方式输送到肿瘤组织中，从而引发细胞内氧化应激和信号改变。蛋白质组学和分子分析进一步表明，AFPP 能协同下调TRPC4、TFAP2C、HK2和PDK1，这些与钙离子失衡和代谢变化有关。同时，NLRP3-caspase-1通路的激活会促进IL-1β和IL-18的释放，构成了肿瘤抑制的多途径相互作用框架。

  文章信息

  期刊：Advanced Science

  题目：All-Flex Plasma Patch for In Vivo Delivery of Reactive Species

  作者：Luxiang Zhao, Abulaihaiti Tuergong, Hanshu Yang, Shuang Xue, An Yan, Mingzhen Wang, Weilong Song, Wenzhe Si, Ruixue Wang

  单位：北京化工大学、北京大学第三医院

  链接：https://doi.org/10.1002/advs.76049