药物与辅料间的双向相互作用在药物递送体系中起着关键作用，辅料是决定药物递送效率与稳定性的关键，而药物也可能诱导载体的自组装形态发生变化，但长期缺乏药物对辅料体内行为影响的实验证据、尤其是药代动力学（PK）的直接数据。这严重制约了国际首批次医药用原材料的临床转化。例如对于PLGA-PEG-PLGA基热致水凝胶体系（2025年IUPAC十大新兴技术之一）而言，需要明确其体内代谢命运，并量化所包载药物对其代谢命运的影响。然而，作为药物代谢研究的金标准，原有的质谱（MS）技术难以定量复杂生物基质中多分散的合成聚合物及其代谢产物。

  针对这一难题，复旦大学丁建东教授与吉林大学顾景凯教授课题组合作开发了一种用于聚合物体内命运定量追踪的降维质谱（RDMS）方法，并将其运用于追踪聚（乳酸-共-乙醇酸）-聚乙二醇-聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA-PEG-PLGA）基热致水凝胶体系的体内吸收-分布-代谢-排泄过程，从药代动力学的角度阐释了药物和药物载体之间通过共同自组装而产生的双向调控作用。相关论文以“Self-assembly orchestrates bidirectional pharmacokinetics between a hydrophobic drug and its amphiphilic-polymer carrier”为题，发表在中国化学会旗舰英文学术期刊上（CCS Chem., 8, 4627–4642 (2026)）。

图1. 该文研究的主要问题。开发了一种用于复杂生物基质中聚合物定量的降维质谱（RDMS）方法，同时追踪了药物和聚合物载体在体内的代谢命运，阐释了药物与辅料之间的双向相互作用。

【用于复杂基质中定量聚合物的降维质谱方法】

  传统液相色谱-质谱方法主要依赖特定的子母离子对进行定量，适用于结构明确的小分子药物，但难以应对合成聚合物固有的分子量分布和多重带电状态。对于PLGA-PEG-PLGA而言，不同链长的聚合物会产生大量分散的质谱信号，使其在血浆等复杂生物样本中的定量变得十分困难。RDMS的核心思路，是通过质谱中的碰撞解离过程，将不同分子量的聚合物降维转化为共同的结构单元，再选择其中具有代表性的特征离子进行定量。对于PLGA-PEG-PLGA，选择乳酸三聚体特征离子进行检测；而对于其稳定代谢产物PEG1500，则选择乙二醇低聚物特征离子进行定量。该方法仅需进行简单的蛋白沉淀和有机试剂处理，即可用于血浆、组织、尿液和粪便等多种生物样本。方法学验证显示，RDMS具有良好的灵敏度、选择性、准确度和重现性。

图2. RDMS的基本原理及其方法学验证。（a）RDMS用于聚合物定量的基本原理示意图；（b）基于RDMS的PLGA-PEG-PLGA和PEG定量方法示意图；（c）选定的特征离子信息及对应的色谱结果；（d）样本处理方法的示意图；（e）RDMS方法的体内样本验证。

【聚合物载体的体内命运】

  将20 wt%的PLGA-PEG-PLGA水溶液皮下注射入大鼠体内，并连续检测血浆、组织、尿液和粪便中的聚合物及PEG1500浓度。结果显示，完整PLGA-PEG-PLGA和PEG1500均可在给药后数分钟内出现在血浆中，但二者的药代动力学特征存在显著差异。与完整共聚物相比，PEG1500具有更高的血浆暴露量和更早的达峰时间，说明大部分聚合物在进入血液前或吸收过程中，已经因PLGA嵌段中的酯键水解而转化为PEG1500及其他降解片段。在组织分布方面，完整PLGA-PEG-PLGA在各组织中的浓度均低于定量限，而PEG1500则主要分布于肾脏，同时在胃、肝、肺和心脏中也能检测到。给药后14天，PEG1500经尿液累计排泄约87.5%，经粪便排泄约7.2%；完整共聚物经尿液排泄低于0.5%，粪便中则低于定量下限。上述结果表明，PLGA-PEG-PLGA热凝胶主要在皮下形成局部储库，仅有少量完整聚合物进入全身循环，其大部分在局部逐步降解，释放出的PEG1500则主要通过肾脏清除。

图3. 皮下注射后聚合物的体内代谢命运。（a）皮下注射聚合物后体内命运的示意图；（b）血浆中的聚合物及其代谢产物的分布；（c）组织中的聚合物及其代谢产物的分布；（d）粪便和尿液中的聚合物及其代谢产物的分布。

【聚合物载体自组装形态决定药物释放模式】

  PLGA-PEG-PLGA是一种典型的两亲性嵌段共聚物，在不同浓度下可以形成游离链、胶束或热致水凝胶等不同自组装状态。通过改变聚合物浓度，在同样的IRN载药浓度下，本文比较了不同自组装状态对药物血浆药代动力学的影响。当聚合物浓度低于临界胶束浓度（CMC）时，体系主要以游离链形式存在，IRN表现出接近瞬时释放的特征；当聚合物形成胶束后，药物释放呈现早期突释；当浓度超过临界凝胶浓度（CGC）并形成热致凝胶时，IRN的初始血浆峰值明显降低，达峰时间延后，整体释放过程显著延长。实验结果表明，药物药代动力学参数在CGC附近出现明显转折，说明宏观凝胶网络是实现持续释放的关键结构。

图4. 聚合物辅料自组装形态对药物的血浆药代动力学的影响。（a）聚合物辅料自组装形态对药物释放过程影响的示意图；（b-c）不同浓度聚合物辅料下药物的血浆药代动力学曲线（b）及其对应的统计参数（c）；（c-d）不同浓度聚合物辅料下聚合物代谢产物PEG1500的血浆药代动力学曲线（c）及其对应的统计参数（d）。

【负载药物影响聚合物载体代谢行为】

  传统药物递送研究通常关注载体如何影响药物，但药物对载体的反向作用同样重要。为此，本文比较了空白热致水凝胶载体与负载了IRN的热致水凝胶在体内的聚合物药代动力学。结果显示，负载IRN后，PLGA-PEG-PLGA在血浆中的浓度明显降低，整体暴露量下降，PEG1500的吸收也明显减弱并延迟。与空白聚合物相比，载药体系的AUC、C_max和t_max等多个药代动力学参数均发生显著变化。这种现象源于IRN与聚合物PLGA疏水嵌段之间的疏水相互作用，即IRN进入疏水聚合物区域后增强了胶束核心之间的连接，从而减缓了聚合物及所负载药物的暴露和释放。

图5. 负载药物的聚合物载体血浆药代动力学的影响。（a）包载药物对聚合物载体影响的示意图；（b-c）载药前后聚合物载体的血浆药代动力学曲线（b）及其统计参数（c）；（d-e）载药前后聚合物代谢产物PEG1500的血浆药代 动力学曲线（d）及其统计参数（e）。

【总结与展望】

  通过开发降维质谱（RDMS）策略，克服了复杂生物介质中聚合物定量分析的困境，并将其应用于此前难以阐明的可降解聚合物体内代谢命运研究。首次定量解析了PLGA-PEG-PLGA这个重要聚合物的体内命运，为其临床转化铺平了道路。通过明确的药代动力学定量数据，证明了两亲性共聚物的自组装状态在药物和聚合物载体体内药代动力学中起着关键的双向调控作用。

  原文链接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.026.202607305