肿瘤切除术后，残留肿瘤细胞与受损正常组织共存于同一切缘区域，却具有截然不同的治疗需求：前者需要持续的氧化应激和免疫激活以实现彻底清除，而后者则依赖炎症消退、氧化稳态恢复和组织再生。如何在同一术后微环境中同时满足这两种相反的生物学需求，是术后肿瘤治疗面临的重要挑战。近日，研究团队开发了一种具有创伤响应迁移能力的空间解耦压电水凝胶BP@Gel。该体系利用工程化血小板携带钛酸钡压电纳米颗粒，在术后炎症和肿瘤趋化信号驱动下主动迁移至残余肿瘤区域，并在超声作用下产生局部 ROS，诱导肿瘤细胞线粒体损伤和免疫原性细胞死亡；与此同时，局部保留的抗氧化水凝胶限制 ROS 向切缘正常组织扩散，并通过压电产氢促进线粒体稳态恢复和炎症消退。最终，该体系在肿瘤—切缘界面建立了相反的线粒体命运调控，从而协调残余肿瘤清除与正常组织修复。
近日，重庆大学张吉喜教授团队构建了一种具有创伤响应迁移能力的空间解耦压电水凝胶（BP@Gel）。研究团队将压电钛酸钡纳米颗粒（BTO）负载于天然血小板表面，构建工程化血小板BP，并进一步将其包埋于具有活性氧清除能力的水凝胶中。依托血小板对组织损伤和残留肿瘤的天然响应能力，压电催化剂能够从术区水凝胶中迁出并向残余肿瘤区域重新分布，从而在空间上分离“肿瘤侧氧化杀伤”与“切缘侧抗氧化修复”。
相关研究以“Spatially Decoupled Piezoelectric Hydrogel with Trauma-Driven Migration of Engineered Platelets for Divergent Mitochondrial Fate Programming in Postoperative Cancer Therapy”为题发表于ACS Nano。重庆大学生物工程学院博士生刘蕾和夏大庆为共同第一作者，重庆大学生物工程学院张吉喜教授为论文通讯作者。
手术切除仍然是三阴性乳腺癌等侵袭性实体瘤最主要的治疗方式之一。然而，术后微环境并不是一个单纯的“修复环境”。一方面，残留于切缘区域的微小病灶需要持续的氧化刺激和免疫攻击才能被有效清除；另一方面，邻近正常组织在受到手术损伤后，又需要迅速降低炎症和氧化应激，从而恢复组织稳态并完成创面修复。这意味着，同一个术后区域中实际上同时存在两种相反的治疗需求。传统ROS生成治疗、抗氧化治疗或缓释材料往往以较均一的方式作用于整个术区，因此难以真正区分残留肿瘤与正常切缘组织。当治疗信号缺乏空间选择性时，增强氧化应激可能有利于杀伤肿瘤，却可能进一步加重正常组织损伤；而持续抗炎和抗氧化又可能削弱残余肿瘤清除。论文将这一问题概括为术后治疗中的空间冲突。
图1. BP@Gel 空间解耦压电治疗体系的整体构建与作用机制示意图
研究团队首先分析了肿瘤切除后的炎症和转移相关变化。结果显示，手术创伤可迅速激活IL-6、TNF等炎症相关信号，并伴随中性粒细胞迁移和免疫反应增强。随着时间推移，术后微环境进一步出现细胞外基质重塑、细胞黏附改变以及 EMT 相关通路激活。免疫荧光结果同样显示，肿瘤组织及切缘正常组织中的IL-6和TNF-α在术后早期明显升高，并持续至术后数天。这些结果说明，手术虽然能够去除主要肿瘤组织，却同时可能形成一个兼具持续炎症和促转移特征的术后窗口期。针对这一问题，研究团队并没有尝试单纯增强或抑制某一种治疗信号，而是提出了一种“让治疗功能主动迁移”的策略。其核心是工程化血小板BP。研究团队首先制备了约10 nm的钛酸钡纳米颗粒，并通过DSPE-PEG-Biotin进行亲水化修饰，随后利用生物素-亲和素作用将压电纳米颗粒锚定在血小板表面。这样得到的BP同时具备血小板的创伤响应和肿瘤趋向能力，以及BTO的压电催化功能。血小板在这一体系中并不仅仅作为一个被动载体。ADP刺激后，工程化血小板的CD62P阳性率由22.2%升高至80%，说明材料负载并未明显破坏血小板的激活特性。与此同时，PFM、ROS和产氢实验表明，工程化后的BP仍能保持良好的压电催化活性，在超声刺激下同时产生ROS和H?。随后，研究团队将BP进一步包裹于由OHA-PBA与CS-GA构建的水凝胶中，形成BP@Gel。该体系的BP包封效率达到94.9%。当加入50 μM ADP 模拟创伤相关血小板激活信号时，BP在48 h内的累计释放达到72.7%；而在没有ADP的情况下，仅约4.7%的BP被释放。也就是说，工程化血小板在静息状态下可以稳定保留在水凝胶中，而受到创伤信号刺激后则能够快速迁移出去。
图2. 工程化压电血小板BP的构建、压电催化性能及其在水凝胶中的创伤响应迁移
这种设计带来了一个关键变化：传统植入材料中的功能纳米颗粒通常被固定在原位，而BP@Gel中的压电催化剂则可以借助血小板的生物学迁移行为，从切缘水凝胶中主动转移到残留肿瘤区域。迁移后的BP进一步通过P-selectin/CD44介导的相互作用与肿瘤细胞结合，并被肿瘤细胞摄取。在超声刺激下，进入肿瘤细胞内部的BTO发生压电催化并产生ROS，从而引发明显的线粒体损伤。实验结果显示，肿瘤细胞中的线粒体ROS明显升高，线粒体膜电位下降，溶酶体稳态受到破坏，同时线粒体自噬通量受阻。受损线粒体因此无法被及时清除，并进一步放大细胞内氧化应激，最终促进肿瘤细胞死亡。更重要的是，这一过程进一步诱导了免疫原性细胞死亡。HMGB1释放、CRT暴露和 ATP释放共同促进树突状细胞成熟，BP@Gel+ADP+US 处理后DC成熟比例达到27.1%。同时，肿瘤相关巨噬细胞进一步向具有抗肿瘤功能的 M1 表型转变，提示局部压电催化不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可以将细胞死亡转化为后续抗肿瘤免疫激活。
图3. BP迁移进入肿瘤细胞后，在超声作用下诱导线粒体损伤、免疫原性细胞死亡及抗肿瘤免疫激活
与肿瘤区域不同，水凝胶在切缘正常组织中承担的是另外一种功能。BP@Gel中的儿茶酚结构可以有效清除H?O?、·OH和·O?? 等 ROS，并限制压电催化产生的氧化性物种向周围正常组织扩散。Rhodamine B扩散实验显示，自由BP在超声下产生的ROS更容易向外扩散，而 BP@Gel能明显限制这种氧化传播。与此同时，体系仍能够产生H?，从而将原本同时产生的氧化和还原信号进一步进行空间上的“筛分”。在正常组织细胞中，这种空间过滤作用降低了胞内ROS和线粒体ROS，并促进线粒体自噬和线粒体稳态恢复。同时，炎症相关因子下降，巨噬细胞进一步向抗炎 M2表型转化。换言之，同一次超声驱动的压电反应，在肿瘤区域主要表现为“氧化杀伤”，而在切缘正常组织中则表现为“抗氧化保护和线粒体修复”。这也是该工作的核心概念：不是让一种治疗作用覆盖整个术区，而是通过工程化细胞迁移和水凝胶空间过滤，使同一个治疗系统在不同位置呈现不同的生物学功能。
图4. BP@Gel 在切缘正常组织中降低氧化应激、促进线粒体自噬及抗炎巨噬细胞极化
进一步的动物实验验证了这种空间解耦治疗的有效性。在三阴性乳腺癌术后残留肿瘤模型中，BP@Gel 显著控制了残余病灶，并诱导持续的抗肿瘤免疫反应。与对照组相比，CD8? T细胞浸润提高35.5倍，同时形成长期免疫记忆。更重要的是，肺部转移负担降低了 83.5%，表明局部术后治疗最终能够进一步转化为系统性的远端抗肿瘤保护。
该研究围绕术后肿瘤治疗中“残余肿瘤清除”与“切缘组织修复”之间的空间矛盾，构建了一种具有创伤驱动迁移能力的工程化血小板压电水凝胶。与传统将功能材料固定于植入位点的设计不同，该体系利用血小板天然的创伤响应和肿瘤趋向行为，使压电催化剂能够从水凝胶中主动迁移至残余肿瘤区域；与此同时，水凝胶基质继续保留在切缘组织，对ROS进行局部清除和扩散限制。因此，在同一个术后环境中形成了两种相反而互补的线粒体命运：肿瘤侧通过ROS诱导线粒体损伤、ICD和抗肿瘤免疫，切缘侧则通过ROS清除和H?作用促进线粒体稳态恢复与炎症消退。最终实现了残余肿瘤清除、组织修复和远端转移抑制之间的协调。
这一工作也提供了一种值得进一步拓展的材料设计思路：面对复杂、异质甚至存在相反治疗需求的疾病微环境，未来的智能生物材料未必需要在所有区域执行完全相同的功能，而可以通过细胞迁移、微环境响应和功能组分空间重构，使治疗作用主动匹配不同组织区域的真实生物学需求。
本工作得到了国家自然科学基金（22475028、22175027、22305267）、重庆市技术创新与应用发展专项重点项目及重庆市研究生科研创新项目等支持。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c10083
