南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室赵强教授研究团队在Advanced Science上在线发表题为“An Injectable Dual-Function Hydrogel Protects Against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating ROS/NO Disequilibrium”的研究论文。该研究设计制备了一种具有病理微环境响应功能的可注射水凝胶，其能够在活性氧（ROS）刺激下释放一氧化氮（NO），从而调节心肌缺血/再灌注（I/R）损伤后的ROS/NO失衡，有效发挥NO心肌保护功能，促进梗死心肌的修复再生。

  一氧化氮作为一种重要的气体信号分子，在心血管修复再生和稳态调节中发挥重要作用。课题组前期的研究工作发现NO具有重要的心肌保护作用，利用生物材料局部可控递送NO可有效改善心梗后的心肌组织修复再生（Nat Commun 2021, 12: 4501）。然而缺血再灌注后产生的过量ROS不仅会加剧组织损伤，而且严重降低NO的生物利用度。因此，新一代NO药物应同时具有释放NO和清除ROS的功能。

  针对I/R损伤后的病理学特征，该团队设计了一种硼酸酯基团保护氮烯醇一氧化氮供体分子，其可以与ROS反应并分解释放NO。他们进一步将该前药分子与壳聚糖载体材料结合，制备成可注射水凝胶（CS-B-NO）。在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中应用CS-B-NO水凝胶，能够有效抑制心肌缺血损伤、减少心肌细胞凋亡，促进血管新生并改善心脏重构。

  研究团队利用近红外活体荧光成像、化学发光、电子顺磁共振等多种分析手段系统考察了体内/外活性氧和一氧化氮的变化水平，充分证实CS-B-NO水凝胶可以调节缺血/再灌注损伤后局部ROS/NO失衡。进一步的分子机制研究发现： CS-B-NO水凝胶通过促进Keap1的S-亚硝基化修饰激活Nrf2信号通路，保护心脏免受氧化应激，从而恢复氧化还原平衡。另一方面，CS-B-NO水凝胶能够降低NF-κB上游抑制剂的磷酸化，进而抑制NF-κB信号通路的激活及下游促炎因子的表达，进一步调节I/R后的炎症反应。

  该双功能水凝胶（CS-B-NO）与上一代NO水凝胶（CS-NO）（Biomaterials 2013, 34: 8450; Biomaterials 2015, 60: 130.）相比，由于其同时具有NO释放和ROS清除的功能，从而有效地提高了NO的生物利用度，显著增强了治疗效果。同时，还可以有效降低过氧亚硝酸盐水平，减少对缺血心肌的进一步损伤。

  南开大学生命科学学院博士研究生郝天、钱盟为本文共同第一作者，赵强教授为本文的通讯作者。天津医科大学药学院刘阳平教授、侯静丽副教授和南开大学医学院车永哲教授在多方面给予了指导和帮助。该工作得到了国家自然科学基金（创新群体项目81921004；杰青项目81925021；面上项目81871500）、国家重点研发计划战略性国际科技合作重点专项（2018YFE0200503）和天津市杰出青年科学基金（18JCJQJC46900）的支持。

  论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105408