肿瘤耐药性是限制目前临床化疗药物治疗效果的一大难题。因此，迫切需要开发对耐药肿瘤具有广谱抗癌活性并且不易产生耐药性的抗癌新分子。刘润辉教授课题组长期从事模拟宿主防御肽的研究，致力于解决耐药菌感染难题和发现抗耐药菌化合物。基于宿主防御肽作用于细胞膜的常见作用机制，及肿瘤细胞与细菌细胞膜表面相似的负电荷特性，本研究通过模拟宿主防御肽发现了具有高效抗耐药肿瘤活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

  宿主防御肽具有广谱的抗菌功能，通过作用于细胞膜产生广谱抗菌活性，并且不易导致细菌耐药性。一小部分宿主防御肽也被发现具有一定的抗肿瘤功能。然而，由于天然宿主防御肽容易被酶解、合成困难、价格昂贵且难以大规模合成，其实际应用有限。前期研究中，作者发现β多肽聚合物具有高效的抗菌活性和低哺乳动物细胞毒性。癌细胞膜外层磷脂分子层与与细菌细胞膜相似，都带有负电荷，这启发作者探究β多肽聚合物的抗肿瘤功能，尤其是对临床抗癌药物耐药的肿瘤。本研究通过模拟宿主防御肽，合成了具有两亲性结构的β多肽聚合物，发现优选化合物对多种耐药肿瘤具有高效的体外和体内活性（图1）。β多肽聚合物可抵制酶解，可通过“一锅法”大量合成。这一研究表明，模拟宿主防御肽的β多肽聚合物是设计和发现潜在抗耐药肿瘤分子的有效策略。该成果以“Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance”为题发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c00452）。

  本研究中，他们筛选了一系列具有不同正电荷和疏水性亚基比例的β多肽聚合物的抗癌活性，最终优选的β多肽聚合物展现出对多种耐药癌细胞和非耐药癌细胞的高活性（半抑制浓度IC₅₀ = 12.5 – 50 μg/mL），而对正常细胞有相对较低的细胞毒性，显示出一定的选择性 （图2）。尤其是，连续使用β多肽聚合物未发现癌细胞获得耐药性，对比临床化疗药物导致癌细胞产生严重的耐药性，β多肽聚合物显示出突出优势。

  动物实验结果表明，优选的β多肽聚合物能够显著抑制小鼠耐阿霉素黑色素瘤（B16/DOX）和耐阿霉素乳腺肿瘤（4T1/DOX）的生长，对耐阿霉素黑色素瘤的平均抑制率达到 96%，肿瘤组织切片的HE染色结果也证明了优选的β多肽聚合物在体内成功破坏了肿瘤细胞 （图3）。相比之下，阿霉素对于已经产生耐药的肿瘤仅显示出有限的抗肿瘤活性。 

  作者进一步研究了优选的β多肽聚合物抑制肿瘤细胞全身转移的能力。在黑色素瘤肺转移动物模型中，优选的β多肽聚合物显著降低了小鼠肺组织中肿瘤转移灶的数量，展示出接近临床抗肿瘤药物阿霉素并且优于顺铂的体内活性。与临床化疗药物阿霉素和顺铂相比，系统注射优选的β多肽聚合物不会导致小鼠体重的下降，显示出了良好的生物相容性（图4）。该研究表明β多肽聚合物作为一类宿主防御肽模拟物在抗肿瘤领域具有潜在应用价值。

图4 优选的β多肽聚合物有效抑制小鼠黑色素瘤的肺转移

  华东理工大学博士研究生邵宁是该论文的第一作者，华东理工大学刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

  论文链接: https://doi.org/10.1021/jacs.2c00452