浙江大学陈圣福、白宏震和何奕团队 Adv.Mater.: 整合了临近纳米药物的肿瘤间质凝胶液化与双条件GD2靶向的精准安全化疗

2023-09-08 来源：高分子科技

纳米药物面临的关键难题是如何突破由多重“生物-化学-物理”因素交织的体内屏障，实现精准安全的靶向治疗。该研究团队通过设计开发血浆蛋白质表面样纳米药物p(EK-co-C-SPA-ss-Dox),实现了单一纳米系统跨越所有递送屏障并具有主动靶向能力的整合。特别是揭示了两种关键机制：两性离子p（EK）壳层对临近凝胶化水分子的液化克服多糖凝胶填充肿瘤间质中的扩散屏障，以及负电荷偏置两性离子纳米药物壳层触发的对GD2过表达实体瘤的pH靶向。

浙江大学化学工程与生物工程学院陈圣福、何奕团队与浙江大学化学系白宏震团队合作设计与开发了血浆蛋白表面样纳米药物p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）（图2），以此解决纳米药物的血液相容性、躲避免疫与肾清除、肿瘤周围富集、在多糖凝胶肿瘤间质中的快速扩散、精准主动靶向、内化与适时药物释放能力，以及递送材料在健康脏器正常代谢的整合。特别是发现了两性离子纳米药物肿瘤间质中的液化快速扩散机理和聚乙二醇（PEG）保护纳米药物层促进肿瘤间质凝胶化问题，以及构建了针对肿瘤细胞过表达GD2与pH敏感双重条件的精准主动靶向和促进肿瘤细胞内化的方法。

图1 血浆蛋白质表面样纳米药物p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）的设计及其跨越所有屏障以实现肿瘤中比在正常组织中更高生物分布的机理，以及其关键性质。

通过临近两性离子纳米药物凝胶化水分子液化的加速渗透是由于肿瘤细胞间质多糖氢键水合凝胶与两性离子层离子水合方式不同所导致的。研究团队通过测定水分子的T₂弛豫时间变化证实了这一机制，并通过模拟肿瘤细胞间质，多肿瘤细胞球和离体肿瘤的中的扩散，显示表观扩散系数比等粒径的PEG保护的阿霉素脂质体Doxil® 5倍以上，且说明了PEG保护纳米药物在肿瘤细胞间质加剧凝胶化是抑制其扩散渗透的主要原因（图2）。分子动力学模拟显示，两性离子多肽与磷酸胆碱磷脂层存在电荷对间的弱吸引，使得两性离子纳米药物更易接近细胞表面，进一步促进向肿瘤细胞扩散。

图2 p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）纳米药物通过液化其临近肿瘤间质多糖凝胶化水分子加速渗透。

另一方面，结合该纳米药物的负电荷偏置两性离子壳层与肿瘤细胞表面过表达的GD2及低pH特性构建的主动靶向能力，进一步加强了药物在肿瘤的富集，显示比anti-GD2抗体具有更高的肿瘤特异性靶向能力（图3）。由此，不仅提高了药物在肿瘤中的分布，同时确保药物对正常组织的影响最小化，显著增加了药物的安全性，使药物剂量安全窗口达到阿霉素脂质体Doxil®的3倍以上，并高效抑制了肿瘤生长。

图3 p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）纳米药物的精准肿瘤富集和双条件肿瘤细胞靶向。

这项研究工作演示了通过单一纳米药物系统克服递送过程中跨越“生物-化学-物理”因素交织的多重屏障的方法，系统研究了从血液相容性到肿瘤细胞内的药物释放各步骤，为基于纳米药物载体的高精准安全肿瘤靶向化疗奠定了基础。该工作以“Integrating liquification of the gelated tumor interstitium around nanomedicines with biconditional GD2-targeting for precise and safe chemotherapy”为题发表在《Adv. Mater.》上（Adv. Mater 2023, 202304594）。文章第一作者是浙江大学博士后薛伟利博士。该研究得到国家自然科学基金委的支持。

该工作是团队基于两性离子壳层保护肿瘤靶向纳米药物相关研究的最新进展之一。纳米药物面对“生物-化学-物理”因素交织的多重屏障，都因为个别屏障的无法克服导致了缺乏肿瘤靶向能力。为此团队避开了规模化生产较困难的基于细胞（/细菌）膜递送方法，发展了基于模块化合成的模拟血浆蛋白质表面的纳米药物递送系统，系统探索了纳米药物各“化学与物理”因素对肿瘤靶向的影响，揭示了构建精准靶向的模拟血浆蛋白质表面纳米药物的重要信息。在过去的两年中，团队制备了约10纳米的模拟蛋白质靶向分子，探索了仿蛋白质靶向分子的构建和对肿瘤生长的抑制能力（Acta Biomaterialia, 2022, 148, 61， ACS Appl. Nano Mater.2023, 6,6940）；探索了通过加速血浆蛋白质表面样纳米药物的肿瘤细胞内化与延迟血液循环时间的提高靶向能力（ACS applied materials & interfaces, 2020, 12,46639），以及对具有相同蛋白质表面样结构的纳米药物的粒径（ACS Applied Nano Materials 2022，5, 9344）和稳定性调控（ACS Applied Nano Materials 2022，5,16942）对肿瘤靶向和生长抑制能力的影响。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202304594

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（责任编辑：xu）

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