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中科院长春应化所栾世方/殷敬华/石恒冲研究员团队 Nat. Commun.:基于自适应性肝素网络构建的长效抗血栓和抗菌导管
2024-01-03  来源:高分子科技

  细菌相关感染和血栓形成,特别是导管相关血流感染CRBI和导管相关血栓CRT)形成,是危及人类生命的并发症。更让人棘手的是,CRBICRT的形成机制非常复杂且相互关联,给临床带来了严峻的挑战。据报道,血栓形成的导管表面细菌定植率几乎翻倍,发生败血症几率大幅升高。表面是细菌和血细胞等与医疗器械发生交互作用的主要场所,因此迫切需要一种通过表面构建方式同时治疗CRBICRT。除了满足对应的生物性能以外,医用导管类器械复杂的形状和多样的材质,也对构建功能性表面提出了更高的要求。



  鉴于此,长春应化所栾世方/殷敬华/石恒冲研究员团队基于自适应性肝素网络(HS/DAC构建了兼具抗血栓及抗细菌感染功能的医用导管涂层,并在模拟的人体环境中表现出长效稳定性(30天)。构建策略:聚阴离子肝素钠(HS-Na)与抗菌型表面活性剂(三甲氧基硅基丙基)十八烷基二甲基氯化铵(DAC-Cl)通过一步自组装形成HS/DAC复合物聚集体。所制备的HS/DAC复合物无基底依赖性,复合物内部及与基材之间还可形成交联网络,提高涂层的牢固性(图1)。此外,HS/DAC涂层还具有盐激活的结构特性,在生理环境下减弱链内静电偶极-偶极相互作用,暴露出亲水性基团来降低血栓形成,同时阳离子部分的季铵盐还表现出广谱抗菌性能。 


1 基于自适应性肝素网络构建的长效抗血栓和抗细菌感染涂层导管的示意图。(aHS/DAC复合物和HS/DAC涂层的制备过程。(bHS/DAC涂层的自适应特性。(cHS/DAC涂层静脉导管的多功能性,如抗血栓、抗菌和稳定性。


  如何在具有复杂组成和种类规格的医用导管上高效地形成均一且牢固的涂层是导管表面功能改性面临的另一难点。如图2a所示,所制备的HS/DAC复合物能够在各种医疗器械表面的均匀涂覆,如长度2 m、外径 < 1 mm的细长型导管。同时借助荧光探针来深入研究界面结合强度,表明在经高浓度盐溶液、消毒液、有机溶剂和不同pH值的溶液数小时超声、上百次弯折、高压灭菌或液氮处理后,涂层仍不会出现脱落、分层或开裂。 


2a)在不同医疗器械表面形成的均匀HS/DAC涂层。(bHS/DAC涂层具有化学稳定性及抗弯曲、抗高温高压、抗冷冻性能。


  HS/DAC涂层通过抑制凝血酶等凝血级联蛋白酶防止了纤维蛋白原的活化,并减少炎症细胞的吸附降低血栓形成率(图3)。与未涂层化的商用中心静脉导管相比,HS/DAC涂层导管血栓量减少了84.6%。同时,HS/DAC涂层还具有广谱抗菌性能,其抗血栓及抗菌的功能与复合物涂层的自适应解离密切相关。 


3aHS/DAC的抗凝血机制。(bHS/DAC涂层中心静脉导管植入急性犬颈静脉后的抗血栓性能。(cHS/DAC涂层的广谱抗菌性能。(dHS/DAC涂层的自适应性解离特点。


  生物膜和血栓之间的相互作用是导致更为严重的疾病,如菌血症的主要原因之一。通过建立兔子离体闭环导管的循环模型(图4),研究表明无论涂层导管是否接触过细菌,HS/DAC涂层都能有效防止血栓的形成,其血栓闭塞率降低了92.7%。此外,与未改性导管相比,接种细菌的未改性导管促进了纤维蛋白鞘的形成,并且黏附了大量的单核细胞,管腔闭塞十分严重。 


4 HS/DAC涂层可有效抑制导管相关性菌血症和细菌相关性血栓。(a兔离体导管循环模型。b循环后导管重量变化。c循环后导管的闭塞程度。d)细菌相关血栓形成机制及对应的性能。


  该工作以“Heparin-Network-Mediated Long-lasting Coatings on Intravascular Catheters for Adaptive Antithrombosis and Antibacterial Infection”为题发表在Nature Communications期刊上,文章第一作者为中科院长春应用化学研究所博士研究生刘琳于欢,该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院青促会青年创新促进会优秀会员、吉林省科技发展计划和中科院威高计划等基金项目的支持。


  该工作是团队近期关于聚电解质复合物功能性涂层的最新进展之一,自2017年起研究团队开展了系列聚电解质复合物医用功能涂层体系研究及应用(见图5),先后设计及制备了聚阳离子-阴离子表面活性剂、聚阴离子-阳离子表面活性剂、单宁酸大分子-阳离子表面活性剂复合物的体系,并将上述功能复合物作为涂层应用制备抗菌医用导管器械(中心静脉导管、导尿管、留置针套管)。该复合物具有水不溶、醇溶特性,可在多种形状/材料基底快速形成较为稳定、无色透明涂层,涂层具有良好的抗菌性以及生物相容性能;但上述体系仅通过非共价相互作用方式的聚电解质复合物涂层在复杂的加工环境(如各种有机试剂)和患者人体环境(如高浓度电解质、不同pH值尿液)中的稳定性不持久,仅用于短期留置类医用导管器械。基于此,进一步设计了稳定、杀菌型的医用导管聚电解质复合物涂层;通过肝素钠与后期可化学交联的有机硅季铵盐一步组装得到了肝素钠醇溶性复合物。复合物涂层内部及与表面之间形成的化学交联结构提高了涂层在高浓度盐溶液、各种有机试剂中的稳定性,同时可获得抗菌和抗凝血功能。另外,针对医用导管植介入后细菌、蛋白、血小板等细胞在表面的黏附问题。又设计了一种成分可调节的聚电解质,与有机硅季铵盐形成的复合物,该复合物涂层兼具抗菌、抗粘附、低摩擦及稳定的多功能医用导管涂层。

 

5 研究团队设计和制备的系列聚电解质复合物医用功能涂层体系


  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-44478-3


作者简介


刘琳,第一作者,中国科学院长春应用化学研究所、中国科学技术大学应用化学与工程学院2016级博士研究生。主要从事抗菌医用涂层、抗凝血涂层及止血材料研究。以第一作者在Nat. Commun., Biomater. Sci.等期刊发表论文5篇。



于欢,共同第一作者,中国科学院长春应用化学研究所、中国科学技术大学应用化学与工程学院2019级博士研究生。主要从事聚电解质复合物的设计合成、多功能医用导管涂层等方面研究。以第一作者在Nat. Commun., Adv. Healthcare Mater.ACS Appl. Mater. InterfacesChem. Eng. J.等期刊发表论文7篇,授权中国发明专利1项。



栾世方,通讯作者,国家万人计划科技创新领军人才、国家重点研发计划项目首席科学家,医用植介入器械及材料国家工程研究中心主任、威高集团副总工程师从医用材料及其器械产业的重大需求出发,带领团队开展从医用高分子功能化、成型、表面调控到医疗器械产业化全链条研发工作。与企业合作获批类医疗器械注册证12件,授权国内外发明专利54件、实施11件。在Nat. Commun., Prog. Polym. Sci.等期刊上发表论文150多篇。学术会议主题/邀请报告40余次。获国家技术发明二等奖、中国产学研合作创新奖、高分子材料与工程青年科技奖、高分子加工新锐创新奖等。主要学术兼职:中国生物材料学会常务理事、中国合成橡胶工业协会专家委员会委员、上海大学产业教授和万华化学讲席教授等。



石恒冲,通讯作者,中国科学院长春应用化学研究所研究员,博士生导师。中科院青年创新促进会优秀会员,吉林省中青年科技创新团队负责人。主要开展植介入器械及材料的基础研究-关键技术-产业化研发工作。以通讯/一作身份,在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表SCI论文40多篇;授权中国发明专利30件;主持制定团体标准2项;与合作企业获批Ⅲ类医疗器械注册证3件;获中国产学研合作创新奖、中科院青年创新促进会优秀会员、吉林省拔尖创新人才、香港学者协会香江学者奖和中科院院地合作奖优秀产业化项目团队奖等奖励和荣誉;主要学术兼职:中国生物材料学会生物材料表界面工程分会委员会委员、《功能高分子学报》青年编委、《应用化学》青年编委。

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(责任编辑:xu)
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