武汉大学张先正教授/钟振林教授/喻爱喜教授/吴猛教授 ACS Nano：人工淋巴结用于增强胶质母细胞瘤的术后免疫治疗

2024-05-09 来源：高分子科技

肿瘤免疫治疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤特异性CD8⁺T细胞的活化状态，而此类细胞的激活依赖于其与抗原呈递细胞（APCs）之间的相互作用，通常发生在邻近的淋巴结内。然而，肿瘤细胞可以通过多种途径驯化淋巴结内的APCs和其他免疫细胞，从而形成免疫抑制性淋巴结微环境，甚至形成转移前生态位。因此，向肿瘤内引入人工淋巴结的免疫治疗策略能够实现直接的T细胞激活，从而避免淋巴结免疫抑制性微环境对T细胞活化的限制。

基于此，武汉大学张先正教授、钟振林教授联合武汉大学中南医院喻爱喜教授、吴猛教授多学科合作报道了一种原位喷涂形成的免疫治疗凝胶，该免疫治疗凝胶能够通过模拟淋巴结的功能，直接激活T细胞，从而防止胶质母细胞瘤的术后复发（图1）。

图1 bALG@DT-Exo凝胶增强胶质母细胞瘤术后免疫治疗的示意图

之前的研究（Adv. Sci. 2024, 11, 2306336）发现，树突状细胞（DCs）- 肿瘤融合细胞源性外泌体（DT-Exos）的表面含有广谱肿瘤抗原衍生的肽 - 主要组织相容性复合体复合物（pMHC）和大量的共刺激因子，而在这两种组分的共同刺激下，DT-Exos能够直接将肿瘤抗原呈递给T细胞，从而诱导T细胞的增殖与激活。基于此，在本研究中，作者首先让PEG诱导骨髓来源树突状细胞（BMDCs）和GL261肿瘤细胞发生融合，生成融合细胞。随后，通过对亲代融合细胞进行代谢糖工程改造，可以获得叠氮基团修饰的嵌合外泌体（N₃-DT-Exos）。N₃-DT-Exos能够与炔基修饰的海藻酸盐聚合物（DBCO-bALG）进一步发生生物正交反应，从而形成外泌体交联的凝胶（bALG@DT-Exo）（图2）。

图2 bALG@DT-Exo凝胶的制备与表征

与游离状态的DT-Exos不同，这种以外泌体作为交联位点的凝胶可以避免在短期内被免疫系统快速清除，从而确保强效、持久的抗肿瘤应答。研究结果表明，与游离的DT-Exos相比，bALG@DT-Exo凝胶可以显著增强T细胞的增殖与激活应答，并且还可以高效逆转T细胞耗竭的状态（图3）。

图3 bALG@DT-Exo凝胶介导的T细胞抗肿瘤应答

在观察到bALG@DT-Exo凝胶体外诱导T细胞应答的现象后，作者接下来评估该凝胶在术后肿瘤组织中刺激T细胞产生的免疫应答。研究结果表明，在术后残留的肿瘤组织中，以外泌体作为交联位点的凝胶能够作为人工淋巴结，直接诱导T细胞产生强效的抗肿瘤应答。此外，这种含有外泌体的凝胶可以通过装载干扰素基因刺激因子（STING）激动剂（bALG@DT-Exo-STING），改善APCs的功能，以进一步增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤应答（图4）。

图4 基于bALG@DT-Exo的凝胶诱导的体内抗肿瘤效应

体内实验结果表明，bALG@DT-Exo-STING凝胶能够大幅度削弱小鼠颅内肿瘤细胞的增殖能力和侵袭能力，几乎完全清除了原位胶质母细胞瘤小鼠术后模型中的颅内病灶（图5）。

图5 bALG@DT-Exo-STING凝胶在原位胶质母细胞瘤小鼠术后模型中的抗肿瘤疗效

综上所述，本研究构建了一种原位喷涂形成的免疫治疗凝胶，该凝胶能够作为人工淋巴结，增强T细胞介导的免疫应答。这种原位形成的凝胶有望作为模块化的免疫治疗平台，用于重编程免疫细胞的功能，尤其适用于过继性免疫细胞疗法。

本研究以“In Situ Sprayed Exosome-Cross-Linked Gel as Artificial Lymph Nodes for Postoperative Glioblastoma Immunotherapy”为题发表在《ACS Nano》上。文章第一作者是武汉大学博士生包鹏。本研究得到国家自然科学基金委的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c02425

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（责任编辑：xu）

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