放疗（RT）已被证明是通过引起直接DNA损伤来激活抗肿瘤免疫的有效策略，但由于环状GMP-AMP合酶（cGAS）对胞质DNA（cDNA）的识别受损，通常反应率低。如何最大化实现放疗的免疫效果仍需要进一步研究。针对该问题，南华大学药学院喻翠云/魏华团队近期报道了一种特异性的基于二甲双胍（MET）的多功能纳米复合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于促进cDNA积累，以最大限度地实现放射免疫治疗并规避放疗抵抗的研究。

  在本研究中，该纳米复合物由双胍装饰的CS（CS-MET）作为载体和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作为治疗基因组成，通过放大初始DNA损伤信号来增强RT诱导的抗肿瘤免疫效果。CSMT纳米复合物不仅通过MET修饰提高了基因转染效率，而且还显示出协同治疗效果，包括MET对DNA修复的抑制作用和siTREX1对cDNA清除的衰减作用。CSMT纳米复合物在Hepa1-6近端/远端肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤作用，对原发肿瘤的肿瘤生长抑制（TGI）值为99.1%，并通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）显著损害远端肿瘤生长，促进肿瘤相关中性粒细胞（TAN）极化，并刺激肿瘤特异性记忆T细胞生成。

  近年来，在包括图像引导放射治疗（RT）技术和适形调强技术等RT技术取得巨大进展的基础上，RT的精准度得到了巨大的提升，其在肿瘤治疗方面的作用和地位也逐渐提升。在临床癌症治疗中，近半数的患者会接受RT或RT与其他治疗方式相结合的治疗方式。目前，RT已经被认为是治疗肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌等大多数实体瘤的标准治疗之一。随着RT诱导的DNA损伤被揭示为抗肿瘤作用的主要机制，受肿瘤免疫疗法的启发，RT触发的抗肿瘤免疫反应也成为了热门的研究课题。细胞的游离胞质DNA（cDNA）能够激活诱导RT抗肿瘤免疫的关键信号分子——DNA传感器环GMP-AMP（cGAMP）合酶(cGAS)，随后激活干扰素基因(STING)，紧接着通过刺激I型干扰素(IFN-I)和各种炎性细胞因子的释放来驱动持续的抗肿瘤免疫反应。然而，经常遇到的RT耐药性(很可能是由于cDNA积累不足和同时激活的DNA修复和清除系统)导致相对较低的免疫反应率。因此，在肿瘤部位积累足够多的RT诱导的cDNA可能使cGAS-STING途径激活的抗肿瘤免疫实现最大化。

  本研究使用双胍修饰的CS（CS-MET）作为载体和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作为治疗基因，构建多功能纳米复合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于特异性放大DNA损伤，促进cDNA积累，最终增强RT诱导的抗肿瘤免疫。本研究通过体内体外评估，证明了该纳米复合物能够实现肿瘤部位的靶向递送，促进肿瘤细胞中cDNA的累积，激活STING通路，最终实现最大化的抗肿瘤免疫治疗，达到最佳的抗肿瘤效果。

  总的来说，本研究通过构建一种特异性的DNA损伤放大器，实现了肿瘤部位的最大化放射免疫治疗，系列实验表明其具有强大的抗肿瘤效果，具有广阔的应用前景。

图1. CSMT纳米复合物的抗肿瘤机制示意图（a：放疗抵抗的一般机制；b：CSMT的抗肿瘤作用机制）

图2. CSMT体内抗肿瘤效果分析

  该工作以“A Metformin-Based Multifunctional Nanoplatform as a DNA Damage Amplifier for Maximized Radio-Immunotherapy to Overcome Radiotherapy Resistance”为题发表于ACS Nano（DOI: 10.1021/acsnano.4c18627）。文章的通讯作者为湖南省中医药研究院喻翠云教授和南华大学药学院魏华教授，南华大学硕士研究生何双燕和衡阳医学院博士研究生黄蕴、硕士研究生刘佳为论文共同第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金项目、湖南省自然科学基金项目、湖南省科技创新领军人才计划项目、湖南省科技重点发展计划项目等项目的支助。

  原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c18627