肿瘤异质性是限制癌症疫苗疗效的核心挑战之一。不同患者之间、甚至同一肿瘤内部不同细胞群体之间，均存在显著的抗原表达差异。这种复杂且动态变化的抗原图谱，使得基于单一或有限抗原的疫苗难以覆盖全部肿瘤细胞，导致免疫逃逸与治疗失败。肿瘤疫苗作为激活机体免疫系统的重要手段，在肿瘤预防与治疗中展现出巨大潜力。肿瘤全细胞疫苗相较于其他类型的肿瘤疫苗，其显著优势在于能够提供广泛的抗原覆盖，从而有效应对肿瘤异质性和抗原丢失突变所带来的挑战。利用异质性肿瘤中共享的及独特的免疫原性蛋白，可以激活多克隆免疫反应，促进持久且多价的免疫记忆，减轻免疫逃逸，并增强预防性干预的效果。

  华南理工大学朱伟教授、北京化工大学郭佶慜教授、新墨西哥大学大学C. Jeffrey Brinker教授受卵母细胞透明带（zona pellucida）天然保护结构的启发，研究团队通过三种不同的界面工程方案构建了仿生结构强化细胞，实现全肿瘤细胞疫苗的全细胞蛋白保护并能够在单细胞尺度上调控疫苗细胞力学性能。通过仿生结构强化实现“抗原完整性保护+免疫效率提升”的双重突破，构建了兼具个体化与通用性的全肿瘤细胞疫苗新范式，为肿瘤免疫治疗及预防提供了具有重要转化潜力的解决方案。

  该研究以题为“Oocyte-Inspired Universal Whole-Cell Vaccines Against Tumor Heterogeneity”发表于《美国科学院院刊》（PNAS），华南理工大学生物科学与工程学院博士生郭思诗为第一作者。

图1. 仿生透明带结构强化全肿瘤细胞疫苗的设计策略。

  仿生外壳能够在疫苗冷冻灭活过程中保护蛋白质免受冰晶诱导的机械损伤，从而减少免疫原性蛋白的损失，维持全细胞抗原的丰度和多样性。通过调控疫苗细胞机械力学性能，树突状细胞（DC）感知仿生强化疫苗细胞机械刺激，并将机械信号转换为生物化学信号，从而激活细胞通路并调控其功能，进而提升对疫苗细胞吞噬和抗原提呈效率。

图2.基于仿生细胞的疫苗构建及机械力学性能调控。

  在小鼠高侵袭性黑色素瘤B16-F10预防模型中，接种F10 Vac疫苗的个体相比未接种对照组，中位生存期延长近50%。肿瘤攻击后第12天，接种组肿瘤体积约为对照组的1/6，显示出显著的预防性抗肿瘤效果。在小鼠高侵袭性黑色素瘤B16-F10治疗模型中，中位生存期延长28.1%，显示出明确的治疗获益。

图3. 仿生强化细胞中的蛋白质保护。

  在异质性疫苗广谱预防效果的探究中，团队发现接种个性化疫苗后，个体中位生存期延长35.8%；而接种异质性疫苗后，中位生存期延长47.2%。异质性肿瘤疫苗的预防效果与个性化疫苗相当，支持了其针对肿瘤异质性的广泛适用性。说明仿生强化细胞疫苗不仅可实现个性化的肿瘤预防，还能提供针对侵袭性异质肿瘤亚型的普遍预防性保护，有望预防患者肿瘤复发，并促进健康人群的普适性肿瘤预防。

图4. 仿生强化疫苗细胞预防异质性肿瘤。

  该研究的核心亮点包括：（1）针对异质性的高保真抗原保存：冻存后仍保留约90%的细胞蛋白，显著优于传统方法（约50%），大程度维持复杂全肿瘤细胞抗原图谱；（2）构建多价通用抗原体系，验证异质性肿瘤的通用预防效果：利用体内微环境选择压力进化得到的异质性肿瘤细胞系，形成覆盖更广抗原谱的“通用疫苗”，有效应对患者间差异；通用型异质性疫苗使中位生存期延长2.28倍，并在部分个体中实现完全肿瘤预防；（3）力学调控驱动免疫响应并显著增强抗原提呈细胞吞噬提呈效率：机械强化使抗原呈递细胞吞噬效率提升7.21倍，加速免疫系统对复杂抗原的处理；进一步研究表明，骨髓来源树突状细胞（BMDCs）能够感知细胞力学特性变化，并将其转化为免疫信号，从而调控对异质性抗原的吞噬与递呈效率。这一“力学-免疫”耦合机制，为精准调控复杂抗原免疫应答提供了新理论基础。（4）快速制备与转化潜力：疫苗可在6小时内完成制备，显著提升临床应用灵活性。

  论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520276123