放射治疗与CTLA-4免疫检查点阻断疗法相结合已被临床采用，并产生了从局部到全身免疫反应的显着协同效应。然而，这种联合疗法会诱导由T细胞耗竭和肿瘤细胞上程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达增加引起的放疗抗性。因此，通过抑制PD-L1表达，可以直接有效地解决放疗结合anti-CTLA-4治疗中肿瘤辐射抗性的问题。鉴于此，澳门大学代云路团队构建一种新型金属-多酚网络实现肿瘤三重杀伤策略（图一）。金属铪元素是一种用于临床研究的放射增敏剂，它与多酚配位构成纳米泵(AHSC NPs) 的主要结构。嵌入atovaquone和sabutoclax的AHSC NPs可以缓解缺氧并加速细胞凋亡信号通路的激活。

 

图一：金属-多酚网络纳米泵的构建及治疗策略

 

  在本研究中，他们报告了三联疗法的组合包括anti-CTLA-4疗法、anti-PD-L1疗法和基于MPN以提高放疗疗效的纳米泵AHSC NPs。AHSC NPs粒径约为21.04 nm，具备卓越的均一性和稳定性。以小鼠乳腺癌细胞4T1为例，AHSC NPs抑制肿瘤细胞的呼吸作用，引起肿瘤细胞DNA断裂，以及促进肿瘤细胞凋亡（图二）。

 

图二：金属-多酚网络纳米泵的体外表征和细胞实验

 

  他们构建了原位双侧4T1细胞BALB/c小鼠模型，对AHSC NPs进行了体内抗肿瘤评估。实验结果表明，双抗体和放疗的结合治疗可以有效地激活体内免疫反应，从而抑制近端和远端的肿瘤生长（图三）。

 

图三：基于金属-多酚网络纳米泵三重杀伤策略的抗肿瘤效果

  在此研究中，他们合成了AHSC NP，以增强三联疗法的抗肿瘤作用。AHSC NPs由PEG-Ce6多酚与金属铪配位自组装，通过三种机制为放疗提供支持：（1）铪作为一流的高Z元素放射增敏剂，在肿瘤部位提高放疗效果，以及转化X射线以激活Ce6产生高水平的ROS，导致DNA损伤；(2)atovaquone通过干扰线粒体功能，降低细胞耗氧率，从而减轻放射抗性；(3)sabutoclax通过抑制Bcl-2蛋白和触发下游促凋亡蛋白，加速癌细胞凋亡过程。用于AHSC NPs合成的大多数材料已用于临床研究，因此，希望在未来AHSC NPs可以为临床应用做出贡献。
这一成果近期发表在Adv. Funct. Mater.上，文章的通讯作者为澳门大学代云路助理教授，第一作者为澳门大学博士生桑玮和张展。

  论文信息：A Triple-Kill Strategy for Tumor Eradication Reinforced by Metal-Phenolic Network Nanopumps. Adv. Funct. Mater. 2022, 2113168.

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202113168