肺癌是全球范围中最常见的致命癌症之一，并且是全球癌症死亡的主要原因之一。除了原发性肺癌，肺组织也是最常见的肿瘤转移部位之一。考虑到常规治疗方法效果十分有限，且副作用显著，迫切需要寻求新的肺部癌症治疗策略，以提高整体疗效和降低毒副作用。以非侵入性雾化为基础的肺部递送作为治疗呼吸系统疾病的常用策略，其显示出精确定量、个性化定制、病灶药物高浓度和极大降低系统毒副作用的独特优势，其已经被探索作为下一代肺癌治疗策略。

  近日，重庆大学生物工程学院蔡开勇教授/冯茜副教授团队与上海交通大学附属上海市第一人民医院车凌宾博士合作报道了一种用于具有药物普适性的非孔道依赖型雾化药物递送系统。在该研究中，作者以丝素蛋白（SF）和明胶（Gelatin）为原材料，通过优化的超声辅助的方法，以明胶来诱导丝素蛋白液-液微相分离的策略，制备了具有不同粒径和表面电荷的系列微纳米颗粒（GSC），通过调节明胶和丝素蛋白的质量比（Gel/SF），GSC的粒径可调范围为100 nm到20 μm之间，并且与Gel/SF具有严格对应关系。通过“高效可吸入肺部递送能力”的评估测试，作者筛选了粒径为3 μm且具有弱正表面电荷的颗粒具有最优的粘液渗透、跨粘膜渗透和肺组织滞留能力，以此为最优可吸入肺部递送颗粒。体外实验表明，GSC可以实现小分子化学药物、大分子蛋白药物和核酸药物的高效包封和胞内递送，同时明胶的引入也孵育GSC以MMP响应性药物释放特性。有趣的是，3 μm 大小的GSC显示出了一定的免疫调节能力，可以促进巨噬细胞M1的极化以及树突状细胞的成熟。在体内乳腺癌肺转移模型中，分别负载不同类型药物的GSC都显示出了显著的优于游离药物的治疗效果，表明了GSC作为普适性递送系统的优异性。本研究通过探索新的普适性可吸入递送策略，为包括肺癌在内的肺部疾病的治疗提供了全新可控适应性平台。相关工作以“Non-pore dependent and MMP-9 responsive Gelatin/Silk fibroin composite microparticles as universal delivery platform for inhaled treatment of lung cancer”为题发表在 Advanced Materials，重庆大学蔡开勇教授、冯茜副教授与上海市第一人民医院车凌宾博士为共同通讯作者，重庆大学生物工程学院在读博士苟双全为第一作者。 

文章要点

一、明胶诱导微相分离制备紧实结构微纳米颗粒

  药物递送系统的发展的根本目的，就是在合适的时间，合适的地点，以合适的方式释放合适的药物，以满足疾病治疗的精准化和个性化。传统的微纳米系统的设计以中空和介孔颗粒居多，一方面是为了增加药物的负载量，另一方面是将载体的制备和药物的负载过程分离，便于实现系统化和工程化的生产。然而，介孔中吸附的药物很容易在未到达病灶部位之前就已经剥落和流失，严重影响治疗效，并且增大系统毒副作用，同时对一些“脆弱”药物也很难起到很好的保护作用，这也是微纳米系统临床转化的难点之一。在本研究中，作者通过优化的超声辅助的策略，首次通过应用明胶诱导丝素蛋白/明胶混合体系发生液-液微相分离的方法制备载药微纳米颗粒。作者将药物负载过程和微相分离过程合二为一，使药物预负载到丝素蛋白/明胶分离相形成的微液滴中，然后通过去溶剂化将微液滴固化，从而形成载药颗粒。该过程显著增加药物的包封率，并且载药量可依投料比进行适当调整，此外，无论是小分子化学药物，还是大分子蛋白和核酸药物，都可以被高效的预负载到微分离相中。作者证实，丝素蛋白/明胶混合体系发生液-液微相分离是一个预组装过程（Pre-assembly），丝素蛋白二级结构在该过程中发生显著变化，β-sheet 含量升高，无规则卷曲含量下降。并且明胶的比重越多，β-sheet的形成时间越快，表现在宏观上为，明胶的比重越多，形成的分离相微液滴也越大，最终形成的颗粒粒径也越大。正是由于该预组装过程和随后的去溶剂化固化过程，最终形成的GSC具有紧实无孔和光滑表面，从而在不影响载药量和包封率的情况下，实现对负载药物的有效保护，极大的提高递送系统的安全性。

图1. 明胶诱导微相分离制备紧实结构微纳米颗粒

二、广谱递送平台高效的气雾吸入药物递送

  本研究中，分别制备了负载PTX（PTX@GSC）、负载PD-L1抗体（αPD-L1@GSC）、PD-L1小分子干扰RNA（siPD-L1@GSC）和产IL-12的质粒（pIL-12@GSC）的颗粒，然后通过构建乳腺癌肺转移模型评估了这些颗粒与相对应的游离药物以及空载GSC的治疗效果。作者证实通过简便的气雾吸入操作，药物负载GSC可直接输送到肺部。载药GSC都表现出了显著的优于游离药物的治疗效果。

图2. 广谱递送平台高效的气雾吸入药物递送

  原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202303718