皮肤是人体最大的器官，极易受到损伤。在机械应力动态变化的环境中，伤口易产生持续感染，可导致持续炎症、血管生成受损、组织液渗出过多和活性氧积累等，进而导致慢性伤口和伤口愈合延迟。水凝胶作为皮肤伤口敷料已被广泛研究，然而现有水凝胶无法实现对伤口愈合的全过程智能管理，极大限制了水凝胶敷料促进皮肤伤口愈合的效率。因此，开发具有对感染伤口愈合全阶段动态管理的水凝胶敷料，以实现智能按需伤口闭合功能以及从杀菌阶段到修复阶段的过渡调节功能，存在明显挑战。

  日前，西安交通大学郭保林教授、憨勇教授和赵鑫副教授团队在《National Science Review》上发表文章《Piezoelectric dual-network tough hydrogel with on demand thermal contraction and sonopiezoelectric effect for promoting infected joint skin wound healing via FAK and AKT signaling pathways》，报道了一种具备按需热收缩和超声刺激压电效应的双网拓扑结构高强韧水凝胶敷料，实现了三阶段动态转化治疗与全过程伤口管理的治疗策略。UNMx水凝胶基质的第一个网络由脲基嘧啶酮（UPy）改性明胶（GU）组成，通过UPy基团之间的多重氢键进行交联；第二个网络由N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和甲基丙烯酰明胶（GMA）组成，在过硫酸铵（APS）引发下进行双键自由基聚合。然后，将具备压电性能的金纳米颗粒修饰的钛酸钡纳米颗粒BTO@Au负载到UNMx水凝胶基质中，最终获得的水凝胶敷料UNMx/BAy（BA表示BTO@Au）具有智能主动热响应收缩和超声刺激压电效应介导的按需ROS释放和局部电刺激功能，其可促进运动部位皮肤慢性伤口愈合。

图1. 水凝胶敷料制备原理、热收缩机理及其在慢性感染运动创面中的应用示意图。

  如图1所示，UNMx/BAy水凝胶敷料提供的治疗策略包括三个阶段：首先，在高功率密度超声刺激下，水凝胶敷料释放出高水平的ROS，以有效杀灭伤口部位的细菌。随后，用近红外光照射敷料，通过聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）在高温条件下相变诱导体积收缩，从而将创面边缘拉紧。最后，在低功率密度超声的刺激下，长时间释放低水平的ROS，通过促进细胞迁移、胶原沉积、血管生成、调节炎症、激活FAK和AKT信号通路进一步促进慢性感染运动创面伤口愈合。

图2. UNMx/BAy水凝胶的表征及性能研究

  图1B和图2J-M结果表明水凝胶敷料具备增强的热响应收缩性能。在光热作用下，施加收缩力将创面边缘牵拉加快闭合，从而加速创面愈合。增强的热响应性收缩原理在于：水凝胶网络的收缩力来源于PNIPAM聚合物链受热时的体积坍缩。同时，在加热后，由于UPy之间的氢键断裂而提高收缩比，同时通过随后的凝胶冷却以固定水凝胶的收缩。具体而言，在近红外光照射下，将水凝胶温度控制在45℃，使GU中的多个氢键断裂，以使水凝胶软化，提高收缩比和效率。在停止近红外光照射后，水凝胶冷却到体表温度（~ 35-37℃），多重氢键重构，从而固定热响应性收缩的效果。

图3. 超声压电效应介导的UNMx/BAy细胞调控作用。

  在优选的超声功率密度（0.5 W/cm²）刺激下，UNMx/BAy能够显著促进成纤维细胞增殖与迁移，这归功于超声压电效应产生的低水平ROS以及局部微电场的形成。同时，超电刺激下的水凝胶敷料可以通过产生压电微环境来调节巨噬细胞的M2极化。

图5. (A)第5天体内ROS染色、第5天TNF-α免疫荧光染色、第15天VEGF免疫荧光染色和第5天激光多普勒成像的代表性图像。(B)第5天体内相对ROS含量定量统计。(C)第5天TNF- α的相对表达定量统计。(D)第15天VEGF的相对表达定量统计。(E)第5天创面平均血流灌注定量统计。

图6. 声压电效应介导的水凝胶治疗慢性感染伤口：RNA-seq分析。(A)对照组与UNM10/BA1 + US + NIR + C-US处理组转录组谱的主成分分析（PCA），每个数据点代表一个样本。(B)火山图显示上调基因（1250）和下调基因（1285）。(C) UNM10/BA1 + US + NIR + C- US处理后差异表达基因的聚类分析热图。（D和E） UNM10/BA1 + US + NIR + C-US处理后基于基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库的上调基因功能富集分析。(F)对照组、UNM10 + US和UNM10/BA1 + US处理组HFB细胞中p-FAK和PI3K/AKT信号通路蛋白表达。(G)定量分析蛋白表达水平。

  西安交通大学材料科学与工程学院硕士研究生骆金龙为本论文的第一作者，西京医院梁振博士为本文的共同第一作者。西安交通大学前沿科学技术研究院郭保林教授和材料科学与工程学院赵鑫副教授为论文的通讯作者。论文得到了西安交通大学材料科学与工程学院憨勇教授的指导和帮助。该项研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、陕西省科技厅青年项目、中央高校基本科研业务费专项资金和中国博士后科学基金项目联合资助。

  论文链接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaf118/8100502