牙周炎是一种由菌群失调驱动的慢性炎症性疾病，可导致牙槽骨不可逆吸收，是成年人失牙的首要原因。近年研究发现，病变局部的间充质干细胞在炎症、缺氧和氧化应激的多重打击下会进入“应激性衰老”状态，表现为细胞周期停滞、再生能力丧失，同时分泌促炎因子加剧组织破坏，形成阻碍再生的恶性循环。缺氧和锌缺乏是驱动这一过程的两大微环境特征：缺氧导致能量代谢障碍、DNA氧化损伤；锌缺乏则削弱抗氧化防御和DNA修复能力。目前抗衰老疗法研究多集中于清除衰老细胞和抗衰老药物，但针对复杂牙周衰老微环境的系统性干预策略仍有限。

  近日，四川大学华西口腔医院王军教授、西南交通大学医学院谢超鸣教授与四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心刘瑾副教授合作团队提出了一种多酚介导锌氧协同水凝胶系统，利用锰-二氢咖啡酸（Mn-HCA）复合物催化作用减少氧化应激并纠正缺氧，Zn2?与HCA协同恢复菌群平衡、减轻炎症。该水凝胶通过靶向衰老微环境，一方面使菌群稳态正常化并诱导促再生免疫表型，另一方面直接减轻干细胞DNA损伤和氧化应激，恢复细胞功能。该策略通过解决缺氧和锌缺乏问题，为克服牙周再生障碍提供了新途径。

  2026年3月10日，相关论文以“Polyphenol Mediated Zinc-Oxygen Synergistic Hydrogel Remodels Senescent Microenvironment for Periodontal Tissue Regeneration”为题，发表在《Nature Communications》。论文的通讯作者为王军教授和谢超鸣教授，论文的第一作者为在读博士研究生叶程心月和刘瑾副教授。

1、水凝胶设计策略

  利用HCA修饰CaO₂和ZIF-8。Mn²⁺通过HCA酚羟基螯合锚定于CaO₂表面，构成Mn-HCA级联催化系统，将CaO₂水解释放的H₂O₂转化为O₂，实现安全供氧。HCA修饰使hZIF8均匀分散于SMA基质中。该水凝胶可注射入牙周袋并光交联成型，丰富的酚羟基赋予其提升的组织粘附性和力学性能。该水凝胶通过HCA、Zn²⁺和O₂协同作用打破牙周炎病理微环境中缺氧、菌群失调和促炎免疫形成的恶性循环，缓解干细胞衰老，重塑支持再生的年轻化微环境（图1）。

图1 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶的合成与应用示意图。

2、材料学表征

  成功合成了Mn-HCA复合物修饰CaO₂，Mn-hCaO₂在2小时内达到20.72 mg/L的溶解氧峰值，并维持>10 mg/L长达60小时，同时H₂O₂浓度从12小时起趋近于零，证实其高效且安全的释氧能力。Mn-hCaO₂还表现出优异的过氧化氢和·OH清除活性。hZIF8呈现典型十二面体结构，多酚改善其分散性。复合水凝胶具有多孔结构、可注射性、快速光交联特性，组织粘附强度及压缩模量提升（图2）。

图2 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶的表征。

3、水凝胶对炎性环境下牙周膜干细胞及巨噬细胞的作用及机制探究

  在细菌脂多糖（LPS）诱导的炎性环境中，Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶显著降低hPDLSC的衰老比例，下调P16、P21及SASP因子表达，清除细胞内ROS，恢复衰老干细胞的增殖活力及成骨分化能力（图3）。同时，该水凝胶调控巨噬细胞从M1促炎表型向M2抗炎表型极化。转录组分析显示，Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA组显著富集了细胞周期、DNA修复、锌离子稳态、端粒维持、抗氧化防御等相关通路。热图证实其上调ATM、POT1、TNKS2（端粒维护）、MT（锌稳态抗氧化）、KEAP1（抗氧化应答）等关键基因表达（图4）。

图3 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶在体外减轻干细胞衰老并调节免疫。

图4 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶抗衰老的分子机制。

4、水凝胶促进牙周炎组织再生的体内疗效验证及机制探究

  构建大鼠结扎诱导牙周炎模型，Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶治疗4周后，牙周组织大体形态显著改善，牙龈恢复健康，根暴露减少。显微CT显示牙槽骨高度、骨密度和骨体积分数均显著恢复。H&E和Masson染色证实新生骨形成和牙周纤维有序排列，OCN免疫组化染色显示成骨细胞活化（图5）。免疫荧光染色显示，该水凝胶显著降低牙周组织中P16⁺衰老细胞比例，缓解缺氧标志物HIF-1α表达，上调GSH/GSSG比值，并抑制TNF-α和Ly6G⁺中性粒细胞浸润，证实其在体内有效缓解衰老、缺氧、氧化应激和炎症（图6）。16S rRNA测序显示，该水凝胶重塑龈下菌群结构，显著抑制厌氧致病菌（如Fusobacterium、Bacteroides）丰度，同时富集潜在益生菌（如Lactobacillus、Bacillus）。体外实验证实其对牙龈卟啉单胞菌有90%以上的抗菌效果（图7）。

图5 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶促进大鼠牙周再生。

图6 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶体内调节衰老微环境。

图7 Mn-hCaO₂/hZIF8/SMA水凝胶调节牙周菌群稳态。

  该研究将牙周炎中干细胞衰老作为关键靶点，并构建了多酚介导的锌氧协同水凝胶，通过同时靶向微环境和细胞本身，实现多维度协同抗衰老。该体系的核心创新在于：1）Mn-HCA级联催化系统破解了传统CaO₂供氧产生过氧化氢残余的难题，实现安全持续释氧；2）HCA修饰同时赋予纳米颗粒分散性、水凝胶粘附性及抗氧化活性；3）Zn²⁺与O₂形成功能互补：氧气为锌依赖的DNA修复和端粒活化供能，锌则缓冲氧递送的氧化风险。转录组学证实二者协同激活了DNA修复、锌稳态、端粒维护和抗氧化等通路。此外，该水凝胶通过供氧改变厌氧环境，直接抑制致病菌，同时HCA富集益生菌，从源头重建菌群稳态；通过调控巨噬细胞极化重塑免疫微环境。这种“微环境-干细胞”双管齐下的策略，为牙周炎及其他衰老相关炎症性疾病的治疗提供了创新思路。

  原文链接 https://www.nature.com/articles/s41467-026-70176-x