抗生素的反复使用而导致耐药菌的产生，从而加剧了细菌感染的威胁。多肽是组成生命体的一类重要生物大分子，且承载着重要的生物学功能。例如目前已知的天然抗菌肽LL-37在杀灭耐药性细菌方面具有高效和不易诱导耐药性的优点。这些天然抗菌肽具有独特的面两亲构型，即形成明显的亲疏水域。然而制备成本高和易酶解等固有缺陷限制了抗菌肽的大规模临床应用。因此应用合成的抗菌聚合物来模拟抗菌肽的构型和性能是最有前途的替代方案。目前最大的挑战是如何在空间构型上实现亲水基团和疏水基团的离域来模拟抗菌肽的面两亲构型。当前能够实现聚合物构型控制的抗菌聚合物仍以多肽类聚合物，例如拟肽和beta-多肽等为代表，这些肽类模拟物仍然无法耐受酶解等缺。因此，发展新型的具有耐酶解性能的非肽类抗菌肽模拟物具有重要的基础研究意义和广泛的应用潜力。

图1 面两亲胆酸聚酯类抗菌肽MCBAP的分子设计示意图及合成路线

  近日，华南理工大学贾永光、王琳等提出了利用胆酸分子骨架实现将胆酸小分子的面两亲性传递到大分子的整体结构上，发展了一类主链阳离子型抗菌聚合物来模拟面两亲构型的抗菌肽，称之为胆酸聚酯类抗菌肽（MCBAP，图1）。胆酸的羟基和多环烃结构分别位于刚性骨架的两面，形成与抗菌肽类似的面两亲构型。该研究先通过低聚乙二醇链将面两亲胆酸分子相连，然后在胆酸的羟基位点引入带电荷的季铵阳离子，而不会牺牲整体面两亲性构型。调节低聚乙二醇的链长可以进一步调节正电荷密度，调控与细菌细胞膜之间的相互作用与杀菌能力。

  该研究工作中，最佳抗菌活性的胆酸聚酯类抗菌肽MCBAP1对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最低抑菌浓度值均在25微克每毫升。与普通抗生素青霉素G相比，MCBAP1具有更快的杀菌效率，并且不易诱导细菌产生耐药性。其抗菌过程可描述为MCBAP1以静电作用附着在膜表面后进入细菌内部，引起膜去极化和胞质聚集（图2）。这种由大分子面两亲性促进膜破坏和活性氧产生的双重作用机制是诱导细菌死亡的主要原因。 

图2 MCBAP1的抗菌作用机制研究

  易酶解也是抗菌肽的主要缺陷之一，而MCBAP1表现出低蛋白酶敏感性，即使在高浓度蛋白酶作用下抗菌活性依然不变。MCBAP1还表现出低毒性（裂解50%血红细胞所需浓度HC50为500微克每毫升），与羧甲基壳聚糖络合后进一步降低溶血效应。在小鼠伤口感染耐药菌模型中MCBAP1明显降低伤口残留菌落数量和加快伤口愈合速率，验证了体内治疗效果（图3）。该研究为设计抗菌肽模拟物提供了一个新思路，展示了以胆酸单元作为构建单元制备非肽类面两亲大分子抗菌剂来治疗耐药菌感染的潜力。 

图3 MCBAP1的体内生物学评价

  论文信息：Main-Chain Cationic Bile Acid Polymers Mimicking Facially Amphiphilic Antimicrobial Peptides

  Caihong Lin, Zunwei Ma, Yunpeng Gao, Mengqi Le, Zhifeng Shi, Dawei Qi, Jian-Chao Ma, Zhong-Kai Cui, Lin Wang,* and Yong-Guang Jia*

  ACS Applied Materials & Interfaces  2023 

  https://doi.org/10.1021/acsami.3c06424