浙江大学计剑、王幽香团队 ACS Nano：通过级联触发一氧化氮释放和类芬顿反应实现增强的经皮化学动力学疗法

2023-08-27 来源：高分子科技

化学动力疗法（Chemodynamic therapy,CDT）是一种极具前景的新型肿瘤治疗方法。这种疗法利用芬顿（类芬顿）反应将肿瘤中的双氧水（H₂O₂）转化为高毒性的羟基自由基（?OH）用于特异性杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤内芬顿（类芬顿）反应的有效性受到了H₂O₂水平不足和还原型谷胱甘肽（GSH）大量存在的限制，这也是基于芬顿（类芬顿）反应CDT低效的两大重要原因。因此，迫切需要能够突破这些限制的策略来实现CDT的高效应用。

近期，浙江大学高分子系计剑、王幽香团队报道了一种胞内pH激活的级联响应性药物载体P-NO-CA@Fe，用于实现肉桂醛（CA）和一氧化氮（NO）增强的CDT。该团队利用可溶解微针（Microneedle，MN）透皮递送该药物探索了其在恶性黑色素瘤治疗上的应用（图1）。

图1. 微针贴片透皮递送P-NO-CA@Fe药物载体用于黑色素瘤治疗的级联策略示意图。

级联响应性药物P-NO-CA@Fe基于聚酰胺胺（PAMAM）树枝状聚合物进行制备，其表面键接了H₂O₂增强剂CA和NO供体精氨酸（Arg），同时利用配位作用负载了类芬顿反应催化剂铁离子。药物被癌细胞内化后，CA和铁离子能够响应胞内酸性环境释放。释放的CA随后增强了内源性H₂O₂的产生，并氧化Arg生成具有GSH消耗能力的NO。这一系列反应为铁离子最大限度地发挥CDT的毒性从而放大细胞内氧化应激创造了有利条件。材料表征结果表明，前药复合物成功通过合成和配位作用进行制备。体外模拟释放实验验证了CA，铁离子的酸响应释放，以及NO的H₂O₂响应释放（图2）。

图2. P-NO-CA@Fe药物载体的制备和表征。

体外细胞实验结果表明，P-NO-CA@Fe药物载体能够高效地在细胞内释放NO消耗GSH，并触发?OH的生成。这极大地增强了细胞内的氧化应激，抑制了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，从而通过诱导细胞凋亡和铁死亡的方式实现对肿瘤细胞的高效杀灭（图3和图4）。

图3. P-NO-CA@Fe药物载体在细胞内触发NO释放和?OH生成，导致氧化应激的放大。

图4. P-NO-CA@Fe药物载体介导的细胞毒性、细胞凋亡以及细胞铁死亡。

这些P-NO-CA@Fe药物载体进一步被封装至水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）基质中用于制备成微针贴片。所制备的贴片为10*10的微针阵列，针体为圆锥形，其高度和间距都为1000 μm，底边直径为450 μm。通过观察荧光标记的前药复合物和元素分析发现，前药复合物均一地分布在针体内。力学压缩实验表明微针具有足够的强度刺入皮肤，这在组织学分析中得到进一步验证。在作用5分钟后，超过80%的药物能够被递送至体内（图5）。

图5. 负载P-NO-CA@Fe药物载体的微针的表征

体内动物实验表明，负载P-NO-CA@Fe MNs能够有效抑制A375黑色素瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长，验证了其通过细胞凋亡和铁死亡抑制肿瘤生长的路径（图6）。

图6. 体内肿瘤治疗效果以及机制验证。

以上研究成果以“Enhanced Transcutaneous Chemodynamic Therapy for Melanoma Treatment through Cascaded Fenton-like Reactions and Nitric Oxide Delivery”为题发表于《ACS Nano》。浙江大学博士生余伟江、博士后贾凡博士为文章的共同第一作者，浙江大学计剑教授、王幽香副教授为本文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划，国家自然科学基金，浙江省自然科学基金的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02964

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（责任编辑：xu）

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