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浙大申有青教授团队 Chem. Rev.:面向肿瘤异常微环境的纳米药物设计
2023-09-20  来源:高分子科技

  近日,浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授团队在化学领域顶级期刊《Chemical Reviews》发表题为《Tumor Abnormality-Oriented Nanomedicine Design的综述文章,对肿瘤异常微环境进行了系统梳理,并对基于肿瘤异常微环境指导的纳米药物设计进行了深入的讨论、总结与展望(1)。文章的通讯作者为浙江大学申有青教授、周珠贤副教授和邵世群研究员,第一作者为浙江大学周泉研究员和相佳佳研究员。浙江大学化学工程与生物工程学院为论文第一单位。


面向肿瘤异常微环境的纳米药物递送载体构建


  纳米药物在未来肿瘤治疗中被寄予厚望。与小分子药物相比,其能显著降低毒副作用,改善患者生存质量。迄今为止,已有超过20种纳米药物被批准临床使用,且有多个纳米药物正在临床试验当中,但目前商品化的纳米药物在疗效上未有显著改善。因此,进一步提高疗效是目前抗肿瘤纳米药物领域亟待解决的难题。


  肿瘤异常微环境(Tumor Abnormality)虽被认为是抗肿瘤药物递送中不可忽视的巨大障碍,但也为内源型智能响应纳米药物的设计提供了理论基础。基于此,本文从肿瘤异常微环境出发,通过生物化学分子生物学(Biochemistry and Molecular Biology)、细胞生物学(Cellular Biology)、组织生物学(Histology)和分子(Biophysics)四个维度对肿瘤异常微环境进行了详细梳理 2)。在这些异常类型中,存在部分特征如高间质压力、高细胞密度、高细胞外基质环境等限制纳米递药系统在肿瘤内部的渗透和分布,构成了纳米药物递送的重要生理屏障;也存在像缺氧、微酸性、高ROS和高表达酶等异常生理信号,为肿瘤微环境响应的纳米药物设计提供丰富的内源触发元件(3),介导智能响应性递药系统实现尺寸、表面电势、稳定性等的转变。值得一提的是,在本综述中,作者尽最大努力挖掘出了这些肿瘤异常信号的量化异常程度,以精确指导智能型纳米药物的设计,并启发研究者们进一步挖掘潜在的内源生理信号,为下一代肿瘤微环境响应型纳米药物的设计提供新的“武器”。 


肿瘤异常微环境 


3 部分肿瘤异常生理信号


  除了肿瘤的物理屏障之外,纳米药物进入体内之后,还会面临包括血液、肝脏、胞、亚细胞等一系列生理屏障。为此,浙江大学申有青教授等早在2017详细剖析了肿瘤靶向药物输送过程,并将其归纳为CAPIR五步级联过程,提出了集成和协同纳米药物功能的3S transitions策略:纳米药物必须能够响应血液循环系统、肿瘤组织和肿瘤细胞的三处微环境,高效地从血液循环系统 Circulation)向肿瘤内蓄积(Accumulation),并在肿瘤组织内渗透(Penetration)以到达肿瘤细胞附近被内吞(Internalization),然后在细胞内将药物释放出来(Drug Release),即五步级联的体内肿瘤靶向输送过程(CAPIR Cascade)(4. Adv. Mater. 2017, 29, 1606628),才能完全实现高疗效、低毒副作用的肿瘤靶向药物输送目标,其中任何一步完成的不好、效率太低,都将大大降低纳米药物的疗效。在本综述中,作者以肿瘤异常微环境为抓手,进一步讨论了CAPIR各步骤的设计原则和应用场景。并系统总结了近年来肿瘤异常性指导的纳米药物设计在提升CAPIR各个步骤效率中的经典实例。 


肿瘤靶向药物输送过程(CAPIRAdv. Mater. 2017, 29, 1606628


  从上述肿瘤靶向输送过程的复杂性可以看到,结构和功能简单的纳米药物无法完成这一CAPIR过程、难以获得高的疗效。因此研究者们往往通过集成各功能基元于一体,获得多功能的纳米药物以提升其递送效率,但这种多基元集成(All-into-One)的纳米药物,基本上都会面临着制造过程质控困难、体内命运和ADME难以表征清楚的困境,临床转化往往困难重重,极大程度上束缚了纳米药物的发展。因此,研究者们一直幻想着用最简单的设计来获得既高疗效又方便临床转化的纳米药物。


  近年来,申有青教授提出设计合成了一些结构单一,具备药物递送过程中所需的各项功能(One-for-All的药物递送载体(5 Medical Review , 3 (2): 184-187, 2023),分别构建了基于谷氨酰转移酶响应6)和三级胺氮氧化物7)的One-for-All递送体系。利用简单的功能结构单元高效实现整个CAPI递送过程,获得了具有高效递送效率且具有临床转化前景的纳米药物递送体系。 


5 All-into-OneOne-for-All递送策略的对比


6 基于谷氨酰转移酶的One-for-All递送载体构建(Nat. Nanotechnol. 14, 799–809 (2019). 


7 基于氮氧化物的One-for-All递送策略(Nat Biomed Eng 5, 1019–1037 (2021)


  与将多种功能组分组装获得多功能纳米药物(All-into-One)的方法相比,这种单一结构赋予多种所需功能(One-for-all functions)来简化纳米药物结构的方法,为下一代纳米药物的设计提供了新的思路,也具有更好的临床转化前景。以申有青教授团队构建的One-for-All递送系统为例,相关专利就已成功转让,并已完成了I类抗胰腺癌新药品种的临床前研究,正在同时申请中美临床试验许可


  论文信息:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.3c00062

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(责任编辑:xu)
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