以细菌为代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我国主要致盲性疾病之一。目前临床上，针对细菌性角膜炎治疗依赖于频繁眼局部施加抗生素眼药水或者软膏制剂。但是随着耐药菌株的不断增加，抗生素治疗方案不断受到挑战。同时，由于致病微生物的复杂多样性与疾病早期的临床表现缺乏，现阶段临床角膜刮片培养诊断金标准方法常常需要长至数天的时间来确诊细菌性角膜炎。难以实现精准、快速诊断并及时开展对应治疗，常常会延误患者病情，甚至进一步发展成不可逆性视力丧失。因此，开发高度敏感和特异性的新技术实现早期、精准诊断细菌性角膜炎及新型抗菌策略，用来有效治疗耐药菌并干预其感染进程，是角膜炎治疗领域的重大社会需求，对提升难治性感染性角膜炎具有非常重要的科学意义和社会发展需要。

图1：银基纳米异质结(AgH@M)用于诊断与治疗耐药菌感染角膜炎与皮肤病

  为此，浙江大学周民研究员团队联合浙大二院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员团队在国际知名期刊《Nano today》在线发表题为 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究论文。该课题报道了碳酸银与氧化银形成的半导体纳米异质结结构（AgH）作为表面增强拉曼影像（SERS）基底材料，将四巯基苯硼酸 （4-MPBA）探针分子结合到异质结表面，构建一种具有细菌靶向识别与灭活的新型诊疗材料（AgH@M）。表面修饰的4-MPBA分子可以同时实现与耐药细菌的特异性结合，SERS标签分子和抑制银离子的过度释放的三位一体的功能。AgH@M所具有的半导体异质结成份可以在白光特别是智能手机式的便携式LED光源照射下通过光催化过程产生活性氧成份（图2）。利用以上特性， AgH@M对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有单个细胞成像检测能力与感染眼局部长期的实时成像示踪（图3）。

图2 ：AgH@M的结构，拉曼成像、光催化与银离子释放表征

  在体外验证的基础上，建立MRSA耐药菌株感染的小鼠角膜炎模型进行验证，同时以临床抗生素作为对比。通过SERS影像描绘出的病原体所在位置后，利用智能手机所带的白光光源开启AgH@M的靶向灭活功能。由图3的结果与文章中的病理，药代动力学结果显示，AgH@M能够在感染眼部保持长时间的滞留，高效的杀灭耐药细菌，比抗生素能够更好的改善预后的角膜炎症状况。本项目聚焦耐药菌感染性角膜炎的早期快速诊断困难，耐药菌抗生素处理效果不佳，滞后的诊断与治疗容易加速病情进展，导致致盲率高这一临床迫切需求，探索出一条新型的角膜炎实时诊疗策略，为多学科交叉项目在精准医疗与转化医学领域，提供经验参考和理论依据。

图3 ：SERS影像监控下的细菌性角膜炎的诊断与治疗

  浙江大学博士生何健，浙大二院眼科中心博士生叶洋为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学周民研究员、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。

  在发展新型的耐药菌抗菌策略方面，周民研究员与姚克教授通过长期临床-基础交叉合作。近年来针对细菌性角膜炎，眼内炎等眼科耐药细菌感染疾病，难治性真菌性角膜炎，以及耐药菌感染性疾病，设计了多种新型抗菌剂与策略，特别是自主研发的铜源眼用纳米凝胶抗菌手段，已经开展相关临床试验，并且取得了满意的临床抗菌效果（Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022；ACS Nano 2022; Nano Today 2022；ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021；ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018；）。

  论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012