自然杀伤性细胞（NK细胞）在癌症免疫治疗中扮演了重要角色，但其抗肿瘤效果仍然未达到理想状态。尽管细胞因子介导的激活对于提升NK细胞的功效颇具潜力，但它们的临床应用却面临着众多挑战，比如NK细胞激活需要实现多种细胞因子的共同激活、细胞因子的药物动力学不佳以及对其作用机制理解有限等。

图1. 共激活聚合物胶束（IL-15/2-PEG-PTMC）和IL-15介导的NK细胞免疫疗法。（A）IL-15/2-PEG-PTMC的构建及其对NK细胞免疫功效的促进；（B）IL-15介导胆固醇代谢激活NK细胞示意图。

  小鼠体内实验发现，经IL-15/2-PEG-PTMC处理后，肿瘤抑制率和肿瘤细胞凋亡率显著提高。这主要是因为这种IL-15/IL-2共刺激胶束在促进IL-15和IL-2半衰期方面比传统的NK细胞激活方法（游离的IL-15和IL-2）更为有效。最重要的是，它促进了NK细胞在脾脏、血液乃至肿瘤组织中的共激活和招募，从而在体内显著增强了抑制肿瘤生长的效果。此外，IL-15/2-PEG-PTMC展现出良好的生物安全性，对小鼠的体重、白细胞组成或器官结构等没有显著影响。值得注意的是，进一步对其主要贡献者-IL-15的激活机制进行研究，发现胆固醇代谢在IL-15/2-PEG-PTMC激活NK细胞的过程中发挥了重要作用。在经IL-15刺激后，NK细胞会经历一系列胆固醇代谢重编程，从而提高NK细胞膜上的胆固醇水平。这会促进NK细胞膜脂筏以及后续NK细胞与靶细胞间活化性免疫突触的形成，进而有效增强NK细胞的抗肿瘤活性。关于IL-15/2-PEG-PTMC的体外研究也验证了这一点。这项研究将为通过调节胆固醇代谢来提高NK细胞免疫疗效开辟新的途径。

图2. IL-15/2-PEG-PTMC对NK细胞体内抗肿瘤活性的影响及其安全性检测。

图3. IL-15对脂筏、NK细胞杀伤相关基因表达及aIS形成的影响，以及L-15/2-PEG-PTMC对aIS形成的影响。

  论文原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202302589

  下载：Construction and Mechanism of IL-15-Based Co-Activated Polymeric Micelles for NK Cell Immunotherapy