近期，武汉大学化学与分子科学学院张先正教授团队报道了一种基于微藻的活凝胶（ACG凝胶），通过光合作用同时增强受限于肿瘤乏氧的饥饿疗法和免疫疗法。该工作以“In Situ Formed Microalgae-Integrated Living Hydrogel for Enhanced Tumor Starvation Therapy and Immunotherapy through Photosynthetic Oxygenation”为题发表在 《Nano Letters》上（DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c00471）。文章第一作者是武汉大学博士生张成。该研究得到国家自然科学基金委的支持。

  几乎所有的实体肿瘤都有乏氧的特征。肿瘤内氧气供应不足会降低一些直接需要氧气的肿瘤疗法的效果，比如光动力疗法、声动力疗法、放疗和基于葡萄糖氧化酶的饥饿疗法。此外, 乏氧也促进了肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，并使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促肿瘤的M2表型极化，导致免疫抑制性肿瘤微环境。这种免疫抑制性肿瘤微环境阻碍了抗肿瘤免疫的激活，降低了以PD-1/PD-L1阻断为代表的免疫检查点阻断疗法（ICB）。因此，向肿瘤内高效、可控且持续地供应氧气，有望增强多种直接或间接被肿瘤乏氧限制的抗肿瘤疗法。

  微藻是一类广泛存在于自然界中的单细胞或多细胞光合微生物，能够在光照条件下通过光合作用持续地产生氧气。近年来，微藻在生物医学领域也得到了越来越多的应用。该团队利用天然的活微藻索罗金小球藻（Chlorella sorokiniana），开发了一种基于微藻的活水凝胶（ACG凝胶），旨在同时提升受限于肿瘤乏氧的饥饿疗法和免疫疗法的效果（图1）。向肿瘤内注射由海藻酸钠、索罗金小球藻和葡萄糖氧化酶组成的混合流体后，高分子海藻酸钠与肿瘤内钙镁等二价金属离子之间发生交联而在原位成胶。ACG活凝胶中的索罗金小球藻通过光合作用产生大量氧气，增强了葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖，从而降低肿瘤细胞的能量供应。与此同此，由于肿瘤乏氧情况得到改善，肿瘤微环境的免疫抑制状态得到解除，进而增强抗肿瘤免疫应答。

  该团队首先制备和表征了ACG活凝胶（图2）。在高分子海藻酸钠浓度为10 mg mL^-1时，由海藻酸钠、索罗金小球藻和葡萄糖氧化酶组成的可注射混合流体，可以在模拟人体生理条件浓度的钙镁离子水溶液中（1.8 mM Ca²⁺，1.5 mM Mg²⁺）成胶（图2A），也同时在小鼠活体内具有良好的成胶能力（图2B）。进一步，该团队证明ACG活凝胶可以通过光合作用高效产氧气（图2G），并在细胞层面验证了缓解乏氧的能力（图2H）。除了依赖于氧气之外，葡萄糖氧化酶在肿瘤环境中的滞留对饥饿疗法的效果也十分关键。为了验证体内成型的凝胶可以增强葡萄糖氧化酶的滞留，该团队将葡萄糖氧化酶标记上Cy5，然后瘤内注射。通过小动物活体成像，观察葡萄糖氧化酶的荧光的衰减。结果表明，凝胶中的葡萄糖氧化酶比单独注射的葡萄糖氧化酶具有更持久的滞留能力（图3A，B）。

图5. ACG活凝胶增强ICB疗法并防止术后肿瘤复发

  链接地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c00471