南京大学王乐勇、林晨团队《Coordin. Chem. Rev.》：基于主客体系统的结晶伴侣在难结晶分子结构鉴定中的研究进展

2025-06-02 来源：高分子科技

在天然产物与合成化学领域，众多新型复杂分子往往具有未知的立体化学构型。单晶X射线衍射法（SCXRD）被认为是准确测定化合物绝对构型的可靠且有效方法，在分子结构鉴定中发挥着重要作用。然而，该方法的应用前提是能够获得高质量的单晶，这一过程往往面临诸多挑战。对于一些常温下为油状或结构高度灵活的化合物，传统结晶方法并不适用，通常只能得到油状或有序性较差的固体。为应对这些挑战，科学家提出了多种新型结晶策略，包括熔融结晶技术（Chem. Eng. Res. Des., 2023, 190, 268-281）、微间距空气升华结晶技术（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11592-11598; Chem. Mater., 2018, 30, 412-420）、微批次油下结晶技术（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）、封装纳米液滴结晶技术（Chem, 2020, 6, 1755-1765）、增强晶体生长技术（Nature, 2020, 579, 73-79）以及凝胶辅助结晶技术（Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2080-2088）等。尽管这些方法取得了显著进展，但仍未能从根本上解决难结晶分子获得高质量单晶的难题。此外，这些方法普遍存在条件苛刻、操作复杂、成本高昂等缺点，在一定程度上限制了它们在实验室内的应用。因此，开发新型高效、普适性强且易于操作的结晶方法，仍然是当前化学研究领域亟待解决的重要课题。尽管超分子化学领域的研究兴趣日益增长，但鲜有研究系统性地总结在主客体化学背景下的共晶剂用于解析具有挑战性的有机分子结构的应用。然而，近年来涌现出许多用于结构解析的新型主体分子，例如氢键有机框架（HOFs）、磷酸化大环化合物等。这些主体分子展现出卓越的共结晶能力和封装多种客体分子的显著适应性。

2025年4月初，南京大学化学化工学院王乐勇教授、林晨副教授团队在国际化学权威期刊《Coordination Chemistry Reviews》上发表题为“Advances in crystallization chaperones based on a host-guest system for structural determination of difficult-to-crystallize molecules”的综述论文。南京大学为独立通讯单位，2021级博士生李恒为该论文第一作者，王乐勇教授和林晨副教授为该论文的通讯作者。

图1 展示结晶伴侣研究主要进展的时间线。

综述重点探讨利用超分子主客体相互作用阐明客体分子结构的结晶策略（图1），主要内容分为以下四个部分：

1、利用具有固有孔隙的金属有机框架（MOFs）进行结构识别研究，该研究包括利用MOFs的双重能力，既能稳定并解析瞬态反应中间体，又能封装小分子有机化合物（主要包括Makoto Fujita 提出的“第一代”结晶海绵法: Nature, 2013, 495, 461–466；以及“第二代”结晶海绵法: Nat. Chem., 2025, 17, 653–662.）

2、对自适应孔道系统进行了详细阐述，重点介绍了四芳基金刚烷（TAAs）及其如何实现动态腔体调节以适应结构高度灵活的客体分子，并强调氢键有机框架（HOFs）作为动态框架用于高精度的结构阐明（Michael D. Ward et al. Nat. Commun., 2019, 10, 4477; Zhenguo Chi et al. Nat. Commun., 2019, 10, 3074; Zhenguo Chi et al. Chem, 2023, 9, 1241-1254）.

3、聚焦大环化合物作为结晶伴侣，展示具有完全锁定构象的磷酸化大环在分子结构测定中优异的共结晶能力（Leyong Wang et al. Nat. Commun., 2024, 15, 5315; Leyong Wang et al. Org. Chem. Front., 2024, 11, 6358-6366; Leyong Wang et al. Chem. Sci., 2023,14, 11402-11409），并随后讨论有机笼状化合物作为能够同时维持客体稳定性的结晶基质；

4、对新兴的替代性超分子结晶辅助策略进行了概述，包括银离子嵌入基质（CrystEngComm, 2024, 26, 3088-3097; Dan Li et al. Chem, 2024, 10, 924-937）、具有刚性半开放空腔的分子夹（Feihe Huang et al. Org. Chem. Front., 2020, 7, 742-746），以及用于小分子快速结构测定的实用多孔系统。

此综述可为新型共晶体的开发和合理设计提供参考。上述所有方法均依赖于辅助分子框架实现分析物在固态下的长程结构有序化，而非直接生成目标化合物的单晶。相较于传统单晶生长方法，基于主客体相互作用的各类结晶伴侣在高品质共晶制备中均展现出独特优势。值得注意的是，这些结晶伴侣与水溶性有机盐结晶策略如油下微批次（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）和封装纳米液滴结晶（Chem, 2020, 6, 1755-1765）形成互补，最终与SCXRD技术联用实现共晶体结构解析。在有机与超分子化学领域选择性应用这些结晶技术，将为突破小分子化合物现有结晶瓶颈提供重要机遇。尤为令人振奋的是，若未来能合理设计新型结晶伴侣实现多糖、蛋白质、核酸等生物大分子的结晶，将有望通过原子级结构解析推动结构生物学革命性发展。人工智能与机器学习的深度融合将通过自动化彻底革新结晶流程，可显著提升单晶生长与结构分析的效率及准确性。通过综合运用多种技术手段，研究者可获得对分子或材料结构更全面的认知，为常规方法难以解析的样品提供宝贵的结构信息。