可溶性微针（DMNs）作为一种新兴的透皮给药技术，具有高效、安全、无痛等优势。然而，目前基于水溶性聚合物的可溶性微针仍存在载药量受限、药物在皮肤内溶解与扩散速率较低等问题，限制了其在需快速起效场景中的应用。另一方面，直接将小分子药物制备成可溶性微针也面临药物易结晶、难以加工等挑战。

  近日，华中科技大学朱锦涛、张连斌教授团队提出了一种通用的超分子工程策略，通过协同调控药物-硫酸盐-水分子间的相互作用，有效抑制了小分子药物的结晶倾向，成功制备出机械性能优异的无载体全药物玻璃态微针。该微针实现了100%的药物负载，其杨氏模量达5.1 GPa，溶解速度和扩散速率分别达到传统聚合物微针的3倍和2.6倍，表现出优异的透皮递送性能。这一创新策略不仅突破了高药物负载与快速释放之间的传统瓶颈，还为局部麻醉、脑卒中应急干预、神经刺激等需快速给药的临床应用，以及实时原位成像与检测技术提供了新的解决方案。

  相关研究成果以“All Drug Glassy Microneedle Patches for Instantaneous Transdermal Delivery”为题，发表于国际知名期刊《Advanced Materials》。论文第一作者为华中科技大学博士生陈强。

  与传统小分子药物易形成长程有序晶体结构不同，本研究通过超分子工程策略制备出具有长程无序结构的玻璃态微针（GMN）。该微针未使用任何聚合物载体，实现了100%的载药率。以硫酸妥布霉素（TOBS）为例，经工艺优化后获得的TOBS玻璃态微针表现出典型玻璃特性：无布拉格衍射峰，具有明显的玻璃化转变温度（48.6°C），且在400–800 nm波长范围内的光学透过率可达约80%，表明其内部为均匀无定形结构。此外，TOBS溶液在高浓度下仍保持低粘度和良好流动性，使其能够精确填充微模具，显著提高了微针的制备精度和工艺重现性。该策略也适用于其他氨基糖苷类抗生素及多种消炎药，显示出良好的普适性和应用潜力。

图1. 通过超分子工程制备的无载体抗生素玻璃态微针（A-GMNs）：a) A-GMNs 的超快速溶解和深层皮肤扩散的示意图；b) A-GMN贴片的照片；c) A-GMNs的SEM图像，包括微针阵列(i)、截面(ii)和针尖表面(iii)；d) A-GMNs的XRD图谱。e) A-GMNs的DSC热分析曲线；f) A-GMNs的光学透过率曲线。

  TOBS GMNs的玻璃态特性源于质子化氨基、硫酸根离子与水分子之间形成的多重相互作用，该作用促进了无定形分子堆积，有效抑制了有序结晶。XRD、DSC及POM测试表明，TOBS样品具有明确的玻璃化转变行为与各向同性光学性质。相比之下，相同条件下未质子化的妥布霉素（TOB）则形成脆性晶体结构，无玻璃化转变现象，XRD显示明显的布拉格衍射峰，POM中也观察到双折射。IR与NMR分析进一步表明，硫酸根与质子化氨基共同作用破坏了TOB的有序晶格，并通过大量非定向分子间作用稳定了无序超分子网络。水分子（包括自由水与结构水）作为增塑剂，不仅调节玻璃态稳定性，也促进构建多元相互作用的各向同性超分子网络。模拟结果证实该网络中存在丰富多样的非共价相互作用模式。这种分子工程与水介导相互作用的协同效应，通过定制无定形网络克服了小分子药物结晶性带来的加工难题，同时药物-硫酸盐-水三元协同交联网络也保障了TOBS GMN优异的机械稳健性。

图 2. TOBS GMN的玻璃态特征： a) 不同角度（0°、120°和240°）下观察到的 TOBS片和TOB晶体的偏光显微镜（POM）图像；b) TOB晶体的XRD图谱；c) TOBS GMN与TOB晶体的FTIR光谱；d) TOBS与TOB 的特征性¹³C NMR光谱（600 MHz，D₂O，298 K）；e) TOBS相对于TOB中氨基/质子化氨基相邻碳原子的化学位移；f) 经两步等温升温程序处理后的TOBS GMNs与TOB晶体的TGA曲线；g) TOBS GMNs在四个升温-降温循环中的DSC热分析曲线；h) 基于全原子分子动力学模拟的TOBS玻璃态堆积状态的分子快照。

  氨基糖苷类抗生素全药玻璃态微针（TOBS GMN）借助其交联超分子网络获得强韧的机械性能，同时非共价键特性使其能在皮肤组织中快速溶解与扩散，展现出优异的药物递送动力学，显著优于传统聚合物微针缓慢的溶解/扩散行为。实验显示，TOBS GMN的溶解速度是HA DMNs的3倍，扩散速度达HA/TOBS DMNs的2.6倍。这种高效的扩散动力学源于其高溶解度、低溶液粘度及小分子尺寸，极大降低了传质阻力。在载药率、溶解速率、断裂力及断裂百分比等所有评估指标上，TOBS GMN均表现优异，性能超越以往报道的DMN系统。

图 3. TOBS GMNs的溶解与扩散特性评估： a) 水滴滴加到TOBS和HA片的表面的时间序列照片；b) TOBS GMNs和HA DMNs在猪皮中溶解的光学显微图像；c) 示意图及共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像展示了TOBS-RhB（红色荧光信号）在TOBS GMN中的时间依赖性扩散行为，以及HA-FITC（绿色荧光信号）/TOBS-RhB在HA/TOBS DMN中的扩散行为；d) 玫瑰图总结了TOBS GMNs、HA/TOBS DMNs 及文献报道DMNs的载药率、溶解速率、断裂力和断裂百分比。

  TOBS GMNs对生物膜感染的皮肤伤口及皮下囊肿展现出显著的治疗效果。其强韧的机械性能和超快的溶解-扩散特性使其能够有效刺穿细菌生物膜，将药物高效递送至伤口深层，从而清除生物膜和深层细菌，抑制感染进展。同时，TOBS GMNs可有效抑制巨噬细胞介导的促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α和IL-1β）的分泌，减轻炎症反应，促进伤口愈合。

图 4. TOBS GMNs在生物膜感染BALB/c小鼠中的体内伤口愈合活性： a) S. aureus生物膜感染伤口的治疗流程示意图；b) BALB/c小鼠在不同时间点接受PBS、TOBS凝胶、HA/TOBS DMN和TOBS GMN处理后的伤口照片；c) 伤口组织的革兰染色图像，黑色箭头代表被紫色染色的S. aureus；d) 不同处理组伤口形态在11天内的叠加示意图；e) 伤口闭合随时间变化的热图，展示11天内伤口逐渐收缩的情况；f) 伤口组织在处理后的促炎细胞因子（IL-6、TNF-a 和 IL-1b）定量PCR分析。

  原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202512849