近期，华东理工大学化学与分子工程学院费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心研究成员张琦、曲大辉和费林加，报道了一种完全由人工合成的可折叠、可回收的双动态螺旋高分子，可以在溶液相中像蛋白质多肽链一样发生α-螺旋，也能可控解构变回到初始的小分子单体，实现了共价键与非共价键在微观可逆性上的协同调控。相关研究成果于2025年9月30日在线发表于Nature Chemistry杂志。通讯作者为张琦教授、曲大辉教授、费林加教授，第一作者是张琦教授。
自2018年以来，该研究团队一直致力于“二硫动态化学”（JACS, 2022, 144, 2022）的基础与应用研究，前期围绕硫辛酸动态聚合物开展了一系列的侧链分子工程调控，引领了该类动态高分子在自修复材料、超分子粘合剂与可循环高分子等方向的材料化学应用（Sci. Adv. 2018, 4, eaat8192; JACS, 2019, 141, 12804; ACIE, 2020, 59, 5278; Matter, 2021, 4, 1352; Sci. Adv. 2022, 8, abk3286; ACIE, 2023, 62, e202215329; Nat. Comm. 2024, 15, 3855; ACIE, 2025, 64, e202424147）。由于自然界中的α-硫辛酸以R构型存在，具有本征的立体中心，因此该团队成员一直希望通过动态共价聚合的方式，实现单体不对称性从分子到超分子、高分子的有效放大，以期构筑动态共价手性螺旋聚合物。 然而，使用R构型硫辛酸作为起始原料聚合得到的聚合物并不展现螺旋构象，原因在于聚硫辛酸的主链构型通常缺乏立体规整性，且柔性骨架有序折叠的熵惩罚过高，不利于产生热力学稳定的螺旋聚二硫，因此一直难以实现分子层面的精准调控。
在此背景下，研究人员尝试从头合成五元环状二硫单体，通过对硫辛酸的分子结构作“减法”，移除侧链烷基链，使羧基直接修饰在二硫五元环的β位上，希望以此解决α-硫辛酸难以立体规整开环聚合的问题。然而，最初设计的甲基取代的对称二硫MAA单体结构并不理想，不能像硫辛酸一样发生有效聚合。但是该团队成员通过X射线单晶衍射实验意外解析出了这类氨基酸修饰的手性二硫MAA小分子能够在固态下展现螺旋超分子自组装的特征（JACS, 2022, 144, 4376; 2023, 145, 6976）。在此基础上，研究人员再次对单体结构进行分子工程设计，利用一个小位阻的氢原子替代了原本β位的甲基，进而成功合成了能够高效聚合的AA系列单体，并通过在侧链上引入氨基酸或多肽片段作为手性导向基和氢键基元，进而构筑了在非极性溶剂中可逆构象折叠的螺旋聚二硫。
图1. 双动态螺旋聚二硫结构示意图
该螺旋聚合物通过阴离子开环聚合（Liu, Moore, et al. JACS, 2019, 141, 17075）方法制备得到。得到的聚合物能够溶解于非极性溶剂（例如氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷），且在圆二色光谱中线性二硫键吸收区域观测到明显的CD信号，表明不对称从侧链氨基酸/多肽到主链二硫键的有效转移。为了阐明这一新结构的溶液相结构，进一步采取了一系列二维核磁、变温圆二色、振动圆二色、静态/动态光散射、中子小角散射等技术协同表征了螺旋聚二硫的溶液相结构。综合证据表明，该聚合物在非极性溶剂中展现动态构象，通过侧链酰胺键形成分子内氢键作为热力学（焓）驱动力，促进聚二硫主链像α-螺旋一样发生手性折叠，形成单分散的螺旋高分子溶液，并通过联合动态光散射、静态光散射、小角中子散射技术定量表征了螺旋聚合物的基本形状、回转半径、库恩长度等重要几何参数，利用广角X射线薄膜衍射技术定量确认了分子内氢键长度以及螺距尺寸，与理论模拟的螺旋高分子结构高度一致，证明了其螺旋构象的形成。
图2. 螺旋聚二硫溶液相结构表征
这一具有双重动态性的螺旋聚二硫的合成为研究动态共价-非共价协同相互作用提供了理想的模型体系。利用变温核磁研究单体-聚合物的热力学平衡常数与温度之间的关系，研究人员发现，不同于单一动态共价聚合体系，这一双重动态共价-非共价聚合体系展现独特的温度响应规律，即通过范特霍夫方程拟合其lnK与1/T关系，发现其符合非线性关系，这表明在双重动态聚合体系中，焓变和熵变不能再被认为是恒定的常数，而是与温度相关的变量，以热容变（ΔCp）来定量衡量。通过合成一系列不同氨基酸修饰的单体分子结构，并系统实验测定其动态聚合平衡常数，进一步验证了非线性范特霍夫热力学关系与共价-非共价协同相互作用的直接相关性，因此为双动态化学系统的可预测、可定量测量的热力学模型奠定了理论基础。
图3. 共价-非共价协同聚合体系的热力学解析
该研究工作实验部分由张琦教授（第一兼通讯作者）独立完成，理论计算部分由罗马尼亚巴比什-波雅依大学Paul V. Nicu教授合作完成，振动圆二色光谱表征得到了荷兰阿姆斯特丹大学Wybren Jan Buma教授的协助测试，中子小角散射表征得到了中国散裂中子源、中国科学院高能物理研究所柯于斌研究员的大力支持。本工作得到了田禾院士、费林加教授、曲大辉教授的指导支持，并受到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-025-01947-0
