铜是生命活动所必需的微量元素，在能量代谢、氧运输和信号转导等生理过程中发挥着重要作用。其显著的氧化还原活性使其成为多种酶催化中心的组成部分，同时也是诱导铜死亡这一新型细胞死亡方式的关键诱导因子。近年来，铜基药物在肿瘤治疗领域展现出巨大的潜力。然而，目前研究主要集中于小分子铜配合物，尽管这些配合物虽然具有优异的抗肿瘤活性，但普遍存在稳定性差、肿瘤靶向性不足及毒副作用大等问题，限制了其临床应用。此外，铜离子与配体（如硫醇）相互作用机制尚未完全明确，仍存在诸多争议。

  近日，四川大学高分子科学与工程学院丁明明教授团队联合华西医院薛建新教授团队以“Copper-Driven Allosteric and Self-Encapsulating Polymers for Tumor-Specific Fluorescence Imaging and Dual-Enzymatic Cancer Therapy”为题在Advanced Materials上报道了一种由铜离子驱动两亲性聚半胱氨酸构象有序转变（β折叠→α螺旋）实现自封装、肿瘤特异性成像和双酶活性用于抗肿瘤免疫治疗。四川大学博士研究生彭川和张刚为论文第一作者，丁明明教授和薛建新教授为论文的通讯作者。

图1. 双酶复合物的制备过程及抗肿瘤免疫应答示意图

  作者合成了聚巯基高分子PSH，通过铜离子配位和夺取实验实现了荧光的可逆开关。系统研究表明，PSH与铜离子的配位比例为3:1，且该配位过程伴随氧化还原反应的发生。更为关键的是，作者进一步提出了PSH与铜离子的配位反应方程，借助该方程首次系统阐明了二者间的配位相互作用机制，有效解决了当前文献中关于该作用过程的部分争议。

图2. 铜离子调控的荧光、构象和配位-氧化机制

PSH + x Cu²⁺ → x PS-Cu⁺-PS + 0.5x PS-S + (1-3x) PSH + 3x H⁺ (x ≤ 1/3, anaerobic; or x ≤ 1/15, aerobic; pH 7.4)

（方程一）

PSH + x Cu²⁺ + 0.25x O₂ → 0.25x PS-Cu²⁺-PS + 0.75x PS-Cu⁺-PS + 0.5x PS-S + (1-3x) PSH + 0.25x O₂^·- + 3x H⁺ (1/15 < x ≤ 1/3, aerobic; pH 7.4)

（方程二）

  此外，该聚合物在铜离子的作用下从β折叠转变为更具膜活性的α螺旋构象，并伴随着自交联封装行为。这一转变显著提高了纳米载体的稳定性以及肿瘤渗透性能。作者以姜黄素（Cur）作为药物模型，发现配位铜离子后的聚合物（PSCu）载药量提升了45倍。同时，PSH与Cur之间能够发生F?rster共振能量转移（FRET），从而实现了在谷胱甘肽（GSH）环境下Cur释放过程的实时示踪。此外，作者还证实PSCu具备类过氧化物酶（POD）和类谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的双酶活性，为其后续发挥抗肿瘤功能奠定了关键基础。

图3. 载药释药与类酶活性研究

  作者通过体外细胞实验证实了PSCu不仅具备对肿瘤细胞的特异性荧光成像能力，且能够特异性地诱导肿瘤细胞发生铁死亡、铜死亡及免疫原性细胞死亡（ICD）的三重死亡效应。

图4. 体外肿瘤特异性荧光成像与免疫杀伤

  作者通过建立抗肿瘤动物模型，系统验证了PSCu在体内的功能特性。研究结果表明，PSCu不仅能在体内实现肿瘤部位的特异性富集与荧光成像，还在该过程中展现出优异的抗肿瘤免疫治疗效果。

  这一研究不仅为理解大分子与金属离子的相互作用机制提供了新的见解，还为疾病的诊断和治疗提供了一种智能的仿生纳米平台，具有重要的临床转化潜力。

图5. 体内肿瘤特异性成像及抗肿瘤免疫治疗

  该研究工作得到了国家自然科学基金委、四川省科技厅、先进高分子全国重点实验室和中央高校基本科研业务费专项资金项目资助。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202505829