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天津工业大学高辉教授课题组 CEJ:具有抗核粒梭杆菌活性的超分子递送系统的构建及其对耐药结直肠癌的靶向治疗
2022-06-20  来源:高分子科技

  结直肠癌(CRC)患者的死亡率位列癌症死亡率第二位,对CRC晚期患者来说,化疗仍然是其主要的治疗方式。然而,患者因药物耐药性问题易导致肿瘤疗效不佳及复发,5年存活率低于10%,其中,核粒梭杆菌(Fn)是引起CRC对化疗药物奥沙利铂产生耐药性的关键病原菌。临床上使用抗生素来治疗Fn感染,然而,Fn形成生物被膜会使抗生素产生耐药性;另外,抗生素非选择性地消灭了促肿瘤和抗肿瘤细菌。基于此,发展选择性消灭Fn、并且能移除Fn生物被膜的高效化疗药物载体,是克服CRC对奥沙利铂化疗耐药性的科学前沿问题。鉴于月桂酸(LA)对Fn具有特异性的抑制作用,能够消除Fn细菌生物被膜,将其引入奥沙利铂载体中,为克服Fn引起的CRC对奥沙利铂的化疗耐药性提供了独特的解决方案。


  近期,天津工业大学高辉教授团队设计合成了一种解决Fn引起的化疗药物耐药性的新型超分子纳米粒子PG-Pt-LA/CB[7]见下图)。该体系采用聚缩水甘油醚(PG)作为纳米药物载体骨架,通过酯化反应引入抗菌剂LA和抗肿瘤分子奥沙利铂,并通过主客体相互作用引入葫芦[7]脲(CB[7]),得到超分子纳米粒子PG-Pt-LA/CB[7]。在CRC微环境中,由于精胺竞争作用,CB[7]解离脱落,纳米药物在靶向部位发挥抗肿瘤作用,同时实现纳米粒子由大变小的转化,增强了纳米粒子的肿瘤深渗透效果。深入研究其抗菌与抗肿瘤机制,发现LA通过抑制Fn引起的自噬,降低了化疗药物的耐药性。体内实验构建了感染FnHT29CT26luc小鼠模型,研究结果表明:PG-Pt-LA/CB[7]纳米粒子不仅通过超分子包络作用有效地提高了生物安全性,而且其响应性解离实现了肿瘤部位的高度靶向;同时,通过超分子组装与肿瘤微环境响应性解组装的粒径变化,实现了血液长循环与肿瘤部位深层渗透的统一;通过选择性消除Fn和抑制自噬实现了耐药性CRC的治疗。


  该超分子纳米体系有望同时解决五方面的临床难题:

  ①解决了奥沙利铂耐药性问题;

  ②通过超分子组装,实现了药物体内长循环;

  ③解决了奥沙利铂毒性高的问题,提高了生物安全性;

  ④响应性解离技术实现药物精准靶向。

  ⑤实现药物在肿瘤部位深渗透;


  该超分子纳米体系的构建不仅为临床CRC治疗提供了理论和实验基础,而且也为治疗其他细菌诱导相关化疗耐药癌症提供了有效策略。


超分子纳米载体治疗耐药结直肠癌示意图


  相关成果近期发表于期刊《化学工程杂志》(Chemical Engineering JournalConstruction of size-transformable supramolecular nano-platform against drug-resistant colorectal cancer caused by Fusobacterium nucleatum
天津工业大学材料科学与工程学院高辉教授为本文通讯作者。第一作者为博士生闫香洁。该研究得到了国家自然科学基金的支持。


  论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.137605

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(责任编辑:xu)
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