搜索:  
南方医科大学沈折玉教授课题组《Small》: 基于超小磁性氧化铁纳米粒回旋加速用于肿瘤铁死亡治疗的活性氧的生成
2022-08-09  来源:高分子科技

  铁死亡是一种铁依赖的以细胞内活性氧(ROS)累积为特征的程序性细胞死亡。在该过程中,Fe2+/Fe3+通过与过氧化氢(H2O2)发生芬顿反应而产生ROS。近年来,新兴的铁基纳米材料被广泛开发用于肿瘤铁死亡治疗(FT)。然而,由于肿瘤细胞中H2O2含量有限、芬顿反应速率相对较低以及活性谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4),铁基纳米材料的肿瘤FT很难收到理想的疗效。因此,急需开发可同时提高肿瘤细胞内H2O2水平、加速芬顿反应速率和降低GPX4活性的新型纳米材料,从而诱导高效肿瘤FT。


  南方医科大学沈折玉教授课题组长期聚焦于磁共振成像(MRI)造影剂及其肿瘤铁死亡治疗应用研究,在近期工作基础上(Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Adv. Mater. 2021, 33, 2007768; Small 2020, 16, 1906870; Biomaterials 2020, 244, 119979; Biomaterials 2020, 235, 119783; ACS Nano2020, 14, 7-11; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004),受物理学中“回旋加速器”概念的启发,沈折玉教授课题组提出了回旋加速肿瘤细胞中ROS生成的新概念,以实现高效肿瘤FT。沈折玉教授带领课题组成员设计并开发了一种自组装纳米粒子(即SA-SFN-FGNP),该纳米粒综合利用肿瘤微环境(TME)和内涵体酸性条件、芬顿反应、胱氨酸/谷氨酸逆转运体(System XC-)以及GPX4,在肿瘤细胞中回旋加速ROS的生成,实现了高效肿瘤FT。同时,SA-SFN-FGNP具有非常高的纵向弛豫率(r1, 33.43 mM-1 s-1, 3.0 T),实现了肿瘤FT的MRI可视化。该研究成果以“Cycloacceleration of Reactive Oxygen Species Generation Based on Exceedingly Small Magnetic Iron Oxide Nanoparticles for Tumor Ferroptosis Therapy”为题发表于Small 2022。


  在该研究中,以极小磁性氧化铁纳米粒(ES-MIONs)为基础,制备了点式核壳型Fe3O4/Gd2O3复合纳米粒(FGNP),并装载索拉非尼(SFN),随后将功能化聚合物mPEG-PPS-NH2接枝到FGNP表面,通过自组装形成SA-SFN-FGNP纳米粒。SA-SFN-FGNP进入肿瘤细胞后,TME和内涵体酸性条件可以使SA-SFN-FGNP轻微释放SFN和Fe2+/3+。释放的SFN通过抑制System XC-和降低GSH来提高H2O2。H2O2和Fe2+/3+均加速芬顿反应生成ROS,使SA-SFN-FGNP中的疏水性PPS氧化为亲水性,导致SA-SFN-FGNP解体。而该解体又可以进一步显著加速SFN和Fe2+/3+的释放。上述循环导致了肿瘤细胞内ROS的回旋加速生成,从而实现高效肿瘤FT(图1)。 


1. 自组装纳米粒SA-SFN-FGNP的构建及其作用机理示意图


  通过检测铁死亡发生过程中的标志物谷胱甘肽(GSH)、GPX4、ROS、脂质过氧化物(LPO)等,对SA2-SFN-FGNP4纳米粒诱导肿瘤细胞铁死亡的机制进行了研究。结果发现SA2-SFN-FGNP4纳米粒可以降低细胞中GSH的水平,诱导细胞产生大量ROS,抑制细胞中GPX4的酶活性,增加细胞中LPO的累积。而上述的标志物变化均可以被铁死亡抑制剂抑制,进一步确定了SA2-SFN-FGNP4纳米粒引起肿瘤细胞死亡的途径为铁死亡(图2)。


 2. 自组装纳米粒子SA2-SFN-FGNP4诱导铁死亡的机理研究


  4T1荷瘤小鼠尾静脉注射SA2-SFN-FGNP4(Fe剂量为5.0 mg/kg)的MRI图像中,肿瘤MRI信号增强并在4 h到达峰值,表明SA2-SNF-FGNP4能有效增强肿瘤MRI对比度(图3)。另外,体内治疗结果表明,SA2-SFN-FGNP4能有效抑制肿瘤生长,而对正常组织的毒副作用很小。


 3. 实验小鼠体内的MR成像结果及体内治疗评价


  综上所述,上述研究提出了在肿瘤细胞中回旋加速生成ROS的新概念,体内外实验表明,所设计并制得的SA2-SNF-FGNP4纳米粒在肿瘤中具有特异性回旋加速ROS生成的功能,实现了MRI引导的高效肿瘤FT。


  南方医科大学硕士研究生周惠敏卢旋旖为本文的共同第一作者,南方医科大学沈折玉教授、邱小忠教授、南方医院许乙凯教授和厦门大学周子健副教授为共同通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、浙江省自然科学基金和广州市重点研发计划等项目的资助。


  原文链接:https://doi.org/10.1002/smll.202202705
版权与免责声明:中国聚合物网原创文章。刊物或媒体如需转载,请联系邮箱:info@polymer.cn,并请注明出处。
(责任编辑:xu)
】【打印】【关闭

诚邀关注高分子科技

更多>>最新资讯
更多>>科教新闻