操纵细胞内蛋白表达为癌症治疗提供了一种新的策略；然而依赖非特异性分子药物的传统治疗策略往往存在治疗效果有限和脱靶的不良事件。基于此，南京大学甄叙、蒋锡群研究团队报道了一种半导体聚合物纳米操纵器 (SPNm)，可以光热调控肿瘤细胞内蛋白表达，并与其自身近红外二区(NIR-II)光热治疗功能相协同，用于肿瘤热敏化和转移抑制协同癌症治疗。研究结果表明，在1064 nm激光照射下，SPNm介导的光热效应融化相变单元，按需释放组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDM3A) 抑制剂 (IOX-1)，可以抑制肿瘤细胞的KDM3A的去甲基化功能，从而上调组蛋白H3赖氨酸9二甲基化 (H3K9me2) 表达水平，进而同时下调肿瘤细胞热休克蛋白 (HSP90)和转移相关蛋白的表达，实现抑制肿瘤细胞的热耐受和转移功能。因此， 单次SPNm介导的两步NIR-II光疗实现了前所未有的光热消融深度(1 cm)下有效的肿瘤生长抑制和肺转移抑制。
图1. SPNm介导的NIR-II光控机制用于肿瘤热敏化和转移抑制协同癌症治疗。
在1cm鸡胸肉组织模拟的深层肿瘤模型中，SPNm经全身给药12小时后进行第一次NIR-II光照，热响应释放IOX-1。在给药24小时后进行第二次光照，用于NIR-II光热治疗。研究结果表明，SPNm显著抑制了厘米级深度下肿瘤的生长与肺转移情况。作者对治疗效果机理进行了进一步分析，结果显示SPNm组通过热响应释放IOX-1，上调肿瘤细胞H3K9me2的水平，进而同时下调HSP90以及肿瘤转移相关蛋白的表达，从而实现1 cm光热消融深度下有效的肿瘤生长抑制和肺转移抑制。
图2. (a) 经过不同处理后肿瘤的生长曲线。不同处理15天后肿瘤部位的 (b) HE染色以及 (c) 免疫荧光caspase-3染色。(d) 经不同治疗后小鼠肺转移结节数统计图(n = 3)。(e, f) 小鼠肺转移结节实物图及HE染色。
图3. 不同处理23天后肿瘤内H3K9me2和HSP90的 (a) 免疫印迹图和 (b, c) 定量分析。不同处理23天后肿瘤内c-Jun和MMP-9的 (d) 免疫印迹图和 (e, f) 定量分析。
SPNm介导的协同癌症治疗在实现优越的厘米级深度肿瘤消退和抑制肺转移外，还可以最小化过热过程中诱导的副作用，包括有效降低小鼠血清与肿瘤部位的炎症反应（TNF-α和IL-6）以及避免光照区域的皮肤损伤。
图4. (a) 不同处理后肿瘤部位免疫荧光caspase-3染色及HE染色。不同处理后小鼠血清中细胞因子 (b) TNF-α和(c) IL-6水平。(d) 不同处理后小鼠肿瘤组织中TNF-α和IL-6的免疫组化染色分析。(e) 不同处理后激光照射区域皮肤HE染色。
该研究成果以“Semiconducting polymer nanomanipulators for thermal sensitization
and metastasis-inhibited synergistic cancer therapy”为题发表在Nano Today。论文第一作者为南京大学博士生吴敏，通讯作者为南京大学甄叙研究员和蒋锡群教授。本研究工作得到国家重点研发计划，国家自然科学基金，中央高校基本科研基金等项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101691
