武汉大学张先正教授团队《Adv. Mater.》：基于梯度水凝胶的体外肠道菌群模型用于指导药物剂型的优化

2023-04-11 来源：高分子科技

肠道菌群作为人体重要的“代谢器官”，对外源性物质，如毒素、药物、食物等的代谢起着至关重要的作用。最近，肠道菌群对药物疗效的影响引起了广泛的关注。口服药物在进入肠道后不可避免的与肠道菌群发生相互作用；即使是静脉注射药物，也可以通过肠道-血液交换进入肠道，被肠道菌群所影响。在肿瘤治疗领域的研究中，人们发现一些化疗药物（如吉西他滨和伊立替康）可以被肠道细菌直接分解，从而削弱它们的治疗效果，而某些特定的肠道细菌能够通过腺苷代谢等途径增强免疫治疗药物的疗效。这些发现表明，全面探索肠道微生物对于临床药物疗效的提升至关重要。然而，肠道菌群与药物的相互作用通常发生在难以观察的肠道深处，研究这些生物过程变得尤为困难。构建肠道菌群的体外模型有助于开展更加灵活的肠道菌群-药物相互作用研究。遗憾的是，肠道菌群中物种组成的高度复杂性限制了体外模型的成功构建。

近日，武汉大学化学与分子科学学院张先正教授团队成功构建了一种体外肠道菌群模型用于研究药物和肠道菌群相互作用。肠道内的营养物质和代谢物分布呈梯度，形成了一系列不同的微环境，从而使具有不同代谢特征的细菌都可以在肠道中找到适宜的生存环境。基于这一特性，研究人员合成了一个具有多层结构的梯度水凝胶，通过对物质扩散的调控，可以在不同层水凝胶之间形成相对独立且差异性的微环境，支撑不同的肠道细菌生存。体外实验结果显示，通过梯度水凝胶培养的肠道菌群在属水平（R2 = 0.29, P = 0.3）和种水平（R2 = 0.3, P = 0.2）与体内肠道菌群均没有显著性差异。

图1. 梯度水凝胶的设计与构建

利用该模型，研究者探讨了肠道菌群对常用抗癌药物疗效的影响。研究发现，肠道菌群主要通过免疫效应、生物富集和药物代谢三条途径影响药物的疗效。同时，体外实验发现的这些机制也在动物实验中得到了进一步的印证，为该模型的有效性提供了充分的依据。在针对米托蒽醌、CI1040和奥沙利铂等常用抗癌药物的筛选试验中，研究者利用所发现的机制对治疗方案进行了全面的改进。研究者首先通过筛选实验发现奥沙利铂可利用肠道菌群-免疫系统轴发挥疗效。基于此，通过协同免疫激活的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF即可显著提高奥沙利铂的抗肿瘤疗效。而对于容易被肠道菌群降解的CI1040，则采用了合成CI1040和环糊精的主客体络合物的方式，保护药物分子不被菌群分解，以提高药物的生物利用度。此外，研究还发现，肠道菌群会对米托蒽醌进行非特异性吸附，从而降低其抗肿瘤效果。针对这一问题，研究者利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米封装技术改善了药物的体内分布，降低了进入肠道的米托蒽醌，从而有效提高了抗肿瘤疗效。总的来说，该研究为深入理解肠道菌群与抗癌药物相互作用提供了新的思路和方法，为制定有效的药物治疗方案提供了可靠的依据。

图2.体外菌群模型指导的抗癌药物剂型优化

该工作以“A microbial community cultured in gradient hydrogel for investigating gut microbiome-drug interaction and guiding therapeutic decisions”为题发表在《Advanced Materials》期刊上，武汉大学张先正教授为论文通讯作者，郑迪威特聘副研究员和乔继艳博士研究生为论文共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202300977

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（责任编辑：xu）

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