近日，浙江大学杨明英教授团队在材料科学领域期刊Progress in Materials Science在线发表题为“Silk fibroin as a biomaterial for drug delivery: From gland to clinic” 的综述文章。

  文章聚焦丝素蛋白（silk fibroin, SF）药物递送系统，从丝素蛋白在家蚕丝腺中的天然合成出发，系统总结其材料结构、提取与改性、载药方式、不同材料形态、组织器官递送以及临床转化进展，并提出“Gland to Clinic（从丝腺到临床）”的整体研究框架。

图｜论文首页

1. 为什么重新关注丝素蛋白药物递送？

  近年来，药物递送系统不断向更加精准、可控和多功能的方向发展。除了药物本身，载体材料的结构、降解行为、生物相容性以及加工方式，都会直接影响最终的递送效率和治疗效果。

  丝素蛋白作为一种天然蛋白质材料，兼具良好的生物相容性、可降解性、较低免疫原性以及较好的力学和加工性能。同时，其分子结构中含有多种可参与化学反应的氨基酸残基，也为进一步功能化提供了基础。与许多仅适用于单一材料形态的载体不同，丝素蛋白能够进一步加工为颗粒、水凝胶、纤维、薄膜、支架、微针以及涂层等多种形式，因此具有较广的药物递送应用空间。但文章指出，过去对于丝素蛋白的研究往往更加关注提取后的材料加工与应用，而对于丝素蛋白在丝腺中的天然形成过程，以及这一过程如何反向指导材料设计，讨论相对有限。基于此，作者将研究视角进一步向材料源头延伸，希望建立一个从生物合成、材料制备到临床应用更加完整的丝素蛋白药物递送体系。

图｜丝素蛋白药物递送系统总体框架

2. 从丝腺开始理解丝素蛋白

  丝素蛋白并不是一种简单的均一蛋白。家蚕丝素蛋白主要由重链、轻链和P25糖蛋白组成。其中，重链含有大量重复序列，并能够形成稳定的β-sheet结构；轻链与重链之间通过二硫键连接，P25则参与整个丝素蛋白复合物的稳定与分泌。这些蛋白主要在家蚕后部丝腺中完成合成。丝腺细胞具有非常强的蛋白质合成能力，丝素蛋白在粗面内质网中合成后，经高尔基体进一步加工并分泌至丝腺腔中。因此，家蚕丝腺本身可以被视为一个天然的高效蛋白生产体系。随着转基因、基因编辑以及合成生物学技术的发展，研究者已经能够进一步改变家蚕丝腺中的蛋白表达，使功能多肽或蛋白在丝素形成过程中直接进入材料体系。这使丝素蛋白的功能化不再局限于“提取以后再修饰”，而是可以进一步向生物合成阶段的源头设计拓展。

图｜丝素蛋白在家蚕丝腺中的合成与组装

3. 提取、遗传改造与化学修饰共同决定材料性能

  目前，丝素蛋白主要可以通过两种途径获得。一种是从丝腺中直接获得相对天然状态的丝素蛋白；另一种则是从蚕茧出发，通过脱胶、溶解、透析和离心等步骤获得再生丝素蛋白溶液。后者操作成熟、应用更加广泛，但脱胶和溶解过程也可能导致丝素蛋白肽链断裂及分子量下降。在获得丝素蛋白后，还可以进一步通过遗传改造和化学修饰调节其功能。在遗传层面，piggyBac、Cre/loxP、FLP/FRT、phiC31/att以及CRISPR/Cas9等技术均已被用于家蚕遗传操作，使功能序列能够在丝腺中表达，并进一步进入丝素蛋白体系。在化学层面，丝素蛋白中的Ser、Tyr、Lys、Asp和Glu等残基可提供羟基、氨基和羧基等反应位点。通过碳二亚胺偶联、重氮偶联、点击化学及酶促交联等方法，可以进一步引入药物、聚合物和靶向分子。

图｜丝素蛋白的修饰

4. 从颗粒到微针：丝素蛋白可以被加工成什么？

  经过提取和功能化后，丝素蛋白可以进一步构建为多种药物递送材料。文章系统总结了目前较常见的颗粒、纤维、涂层/微囊、水凝胶、支架、薄膜以及微针等形式。其中，颗粒具有尺寸可调和较大的比表面积，适合进行表面修饰和细胞摄取；水凝胶具有较高含水量，可用于局部持续释放；纤维和支架兼具结构支撑和药物递送能力；薄膜适用于表面覆盖和局部释放；微针则可以用于突破皮肤等屏障。因此，同样是丝素蛋白，通过改变其材料形态，就可以形成完全不同的药物递送模式。文章进一步提出，材料形式的选择应与具体给药场景相匹配。例如，局部长期释放和静脉纳米递送对载体的尺寸、力学性质、降解以及稳定性要求并不相同。换言之，丝素蛋白DDS的设计不能仅仅关注“如何把材料做出来”，还需要综合考虑给药途径、药物性质、目标组织以及释放需求。

图｜丝素蛋白不同材料形态及其制备方法

5. 丝素蛋白如何完成药物负载？

  除了材料形态，药物与丝素蛋白之间如何结合也是影响递送效果的重要因素。文章将目前的载药策略概括为三类：物理包载、化学偶联和生物合成。物理包载主要依靠氢键、静电相互作用和疏水作用等非共价作用，将药物分散或固定在丝素蛋白材料中。这种方法相对简单，并适用于多类药物。化学偶联则进一步利用丝素蛋白上的反应性基团，将药物或功能分子共价连接在蛋白链上。通过设计可响应pH、酶或其他微环境因素的化学键，还可以进一步调节药物释放行为。相比之下，生物合成提供了一条不同的路线。通过遗传工程使功能蛋白在家蚕丝腺中表达，可以使目标蛋白在丝素蛋白形成阶段即进入材料体系，从而实现更加直接的功能整合。这三种策略分别对应了从材料形成之后装药，到材料形成之前进行功能编码的不同设计层级。

图｜丝素蛋白的药物负载及释放机制

6. 不同器官，需要不同的丝素蛋白设计

  在应用方面，文章总结了丝素蛋白DDS在脑、眼、肺、心脏、消化系统、泌尿生殖系统、骨骼以及皮肤等多个组织中的研究进展。值得注意的是，作者并未简单按照疾病类型对相关研究进行罗列，而是进一步从不同器官的生理特点出发，对丝素蛋白载体的适用形式进行了比较。例如，肺部吸入递送需要重点考虑空气动力学粒径；眼部递送需要兼顾透明性和局部耐受性；骨组织相关材料则需要考虑更高的力学要求；对于皮肤，材料还需要适应表皮屏障及局部微环境。因此，同一种丝素蛋白材料并不能直接适用于所有器官。文章认为，未来丝素蛋白DDS的设计需要进一步建立器官生理特征—生物屏障—材料形式—关键参数之间的对应关系。这也意味着，丝素蛋白药物递送研究正在逐渐由“材料驱动”向更加明确的应用场景驱动转变。

图｜不同器官对应的丝素蛋白递送形式及设计参数

7. 丝素蛋白已经走到临床了吗？

  对于生物材料而言，临床转化是评价其实际应用价值的重要环节。丝绸材料长期以来已经被用于外科缝合，这使丝素蛋白具有一定的临床应用基础。与此同时，一些丝素蛋白薄膜、支架、网状材料和植入器械也已开展临床研究。文章对ClinicalTrials.gov中相关研究进行了系统整理。目前，丝素蛋白临床研究主要集中于创面修复、骨科、牙周组织修复和软组织重建等局部应用，材料形式也以薄膜、纤维网、支架以及植入器件等宏观结构为主。但另一方面，目前真正进入临床评价的丝素蛋白系统性纳米药物递送体系仍然非常有限。这表明，丝素蛋白作为传统生物材料已经具备一定临床基础，但如果进一步作为精细化、系统性纳米递送载体使用，其生产标准、质量控制和药代动力学评价仍需进一步完善。

8. 从天然丝到可编程生物材料

  文章最后进一步讨论了丝素蛋白药物递送未来需要解决的问题。天然丝素蛋白虽然来源稳定、生产体系成熟，但不同家蚕品系、饲养环境以及提取条件均可能导致原料差异。同时，再生过程中产生的分子量变化以及β-sheet结构变化，也会进一步影响材料力学性能、药物释放和体内降解。对于纳米药物递送而言，这些差异可能进一步放大，因此对材料的一致性提出更高要求。作者认为，未来需要进一步建立标准化原料、稳定的加工工艺、无损灭菌方法以及系统的质量评价体系，并进一步厘清丝素蛋白结构与生物学功能之间的关系。

  与此同时，重组丝蛋白也为解决天然材料异质性提供了新的可能。与天然丝素相比，重组体系可以获得更加明确的蛋白序列，并能够按照需求引入特定功能模块；但其产量、生产成本和规模化仍有待进一步解决。文章因此提出，天然丝素蛋白与重组丝蛋白未来更可能形成互补。结合基因编辑、合成生物学、非天然氨基酸、先进交联技术以及3D打印等新方法，丝素蛋白也有望由传统天然材料进一步发展为具有更高结构和功能可控性的可编程生物材料平台。

总结

  该综述以“Gland to Clinic”为主线，将丝素蛋白的天然生物合成与后续药物递送材料设计连接起来，从材料来源、结构基础、加工与功能化，到药物负载、器官应用和临床转化进行了系统总结。

  相比单纯总结已有丝素蛋白药物递送研究，文章进一步强调了材料源头、生物合成、工程化加工与临床需求之间的连续性。未来，随着材料科学、纳米医学和合成生物学不断交叉，丝素蛋白有望进一步从传统天然高分子材料向结构可调、功能可设计、生产可标准化的药物递送平台发展。

  但与此同时，材料批间差异、加工标准化、长期降解以及纳米递送体系的临床评价，仍然是这一领域由实验室研究进一步走向实际应用需要重点解决的问题。

  原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S007964252600188X