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华科大罗志强教授团队 Small: 多功能可降解导电水凝胶调控再生微环境促进干细胞治疗神经组织修复
2023-12-29  来源:高分子科技

  周围神经损伤(PNI是致残率较高的创伤,可导致患者肢体严重功能障碍。神经损伤修复的"黄金标准"是自体神经移植,然而,供源匮乏、宿主神经和移植物之间的尺寸不匹配、供体部位的显著发病率以及可能的额外并发症,限制了自体神经移植的使用。细胞疗法,特别是与雪旺细胞(SCs)结合的神经导管(NGCs),对修复严重PNI表现出巨大的潜力。SCs在愈合部位的招募,尤其是再生轴突的髓鞘化,对PNI功能性修复至关重要。此外,SCs能够产生和分泌多种神经营养物质,引导和促进轴突的生长。然而,由于SCs分离对供体神经的损伤以及SCs的增殖能力有限,而且神经损伤后局部炎症微环境,使得植入的细胞在受损组织中存活和分化十分困难。


  基于上述问题,华中科技大学罗志强教授团队与武汉理工大学王欣宇教授团队、燕山大学柳忠元教授团队、温州医科大学李校堃院士团队合作,构建了一种负载干细胞的可生物降解、导电和生物活性的GelMA/ECM-SiP@PDA水凝胶填充式复合神经导管(NGC),调控周围神经再生微环境。首先使用微成型和电纺技术构建了一种双层NGC,随后将负载MSCs细胞的GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶注入NGCs中。导电的SiP@PDA纳米片分散在GelMA/ECM网络中,形成的GelMA/ECM-SiP@PDA生物杂化水凝胶具有良好的生物降解性、导电性,并可以持续释放生物活性硅元素。GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶在调控巨噬细胞极化和改善免疫炎症微环境发挥关键作用。此外,释放的生物活性硅元素作为血管生成刺激剂,激活HIF-1α、VEGFbFGF的表达以促进再生神经组织血管化进程。GelMA/ECM-SiP@PDA水凝胶提供的导电微环境,有助于促进MSCsSCs的分化,进而加速再生神经髓鞘化进程并通过分泌神经营养因子刺激神经轴突生长。 


导电水凝胶负载MSCs行神经再生的程序化调控过程的示意图



  GelMA/ECM水凝胶基质中嵌入SiP@PDA纳米片能够显著提高水凝胶电导率。自体雪旺细胞(SCs)在外周神经长节段缺损中的自我修复能力较差,通过干细胞移植增加SCs在坏死区域中的数量对于提高临床治疗效果具有巨大的实用性。导电GelMA/ECM-SiP@PDA水凝胶为干细胞提供了三维培养微环境,含有MSCsGelMA/ECM-SiP@PDA水凝胶被注入到NGCs中,以构建多功能神经导管。 



  为了满足神经组织再生的动态过程的需求,对复杂生物学过程的调控十分必要。在神经损伤后,巨噬细胞是首批出现在受损部位的免疫细胞,负责通过参与调节微环境来协调神经再生。GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶电学微环境以及SiP抗氧化能力的特性,能够调节巨噬细胞的极化促进它们向M2表型转变,条件培养液能增强了PC12细胞的迁移和神经突起的生长。 



  GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶可以促进MSCsGFAPS100蛋白的表达,促进神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,说明导电水凝胶促进了MSCs往雪旺细胞的分化,从而诱导神经营养因子的分泌。 



  体外研究证实了GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶在介导巨噬细胞极化、血管生成和促进雪旺细胞分化方面的潜在效应。随后,大鼠体内实验也进一步验证了GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶在外周神经修复中良好的治疗效果。 



  NF200MBP对神经纤维和髓鞘进行染色标记,结果发现GFP阳性的雪旺细胞包裹着NF200阳性的轴突纤维;此外,在轴突纤维附近的GFPMBP重叠。表明移植的MSCs已经分化为雪旺细胞,并在体内参与髓鞘组成。GelMA/ECM-SiP@PDA导电水凝胶不仅促进外源MSCsSCs的分化,还可以加速神经髓鞘化,从而促进外周神经再生。此外,导电的SiP是可生物降解的,与常见的的导电纳米材料相比,如导电聚合物、石墨烯和碳纳米管等,具有巨大的医学应用前景。


  该工作以“Multifunctional Biodegradable Conductive Hydrogel Regulating Microenvironment for Stem Cell Therapy Enhances the Nerve Tissue Repair”为题发表在《Small》期刊上。华中科技大学罗志强教授团队徐超博士后和吴平博士后为本论文的共同第一作者,该研究得到国家自然科学基金委和博士后科学基金会的支持。


  原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smll.202309793

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(责任编辑:xu)
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