清华大学张明君教授和徐静副教授团队 Sci. Adv.：肠驱动仿生微针机器人用于生物类药物无痛口服递送

2024-01-11 来源：高分子科技

近年来，多肽、蛋白质和核酸等生物大分子药物在重大疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。但该类药物在胃肠道内存在易降解、吸收率低等问题，目前主要依赖于传统的注射给药方式，在使用便捷性、患者依从性和感染防控等方面存在诸多问题，广泛的口服用药社会需求难以满足。

胃肠壁微针给药装置是近几年来提出的一种极具潜力的口服药物递送装置。通过驱动载药微针刺入胃肠壁，药物能够有效地突破黏液层和上皮细胞，直接递送到胃肠壁组织中并通过毛细血管吸收，因此能够有效递送药物并具有通用性。但是，现有研究主要依赖弹簧、气球或外部磁场作为微针驱动单元，在给药成功率、材料安全性和病人依从性上等方面仍面临众多挑战。因此，开发一种新型口服给药装置具有重要意义。

近期，清华大学医学院张明君教授和机械系徐静副教授团队受到刺豚膨胀启发，联合开发了一种利用肠蠕动来驱动微针刺入肠壁的无痛可降解给药机器人。在小型巴马猪上进行的动物实验表明，该机器人递送胰岛素的生物利用度达到23.6%，生物安全性良好。相关工作以“Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots”为题发表在Science Advances上。微针机器人的设计思想得到了刺豚遇险时吸水胀大和尖刺竖立这一生物防御现象的启发，在进入肠道后吸收肠液快速胀大，并将载药微针对准肠壁，在持续的肠蠕动过程中利用肠道挤压力刺入肠壁的毛细血管网络，实现药物递送。该机器人整体由聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙二醇（PEGDA/PEG）载药微针、聚乙烯醇/聚丙烯酰胺（PVA/PAAm）可拉伸薄膜，以及羧甲基纤维素钠（SCMC）高吸水性凝胶组成。载药微针与可拉伸薄膜可通过PEGDA和PAAm之间的光交联反应连接，微针机器人的膨胀表现可通过改变可拉伸薄膜模量和吸水凝胶填充量灵活调整。

图1 肠蠕动驱动的刺豚启发的用于口服递送生物药物的微针机器人

为保证载药微针在受到肠蠕动挤压时能够刺入肠壁，作者首先构建了与微针给药机器人尺寸和模量相近的测压胶囊，并以巴马小型猪为动物实验模型，在多组动物上测量获取了肠蠕动的频率、幅度和收缩舒张周期等多方面信息。其次，通过优化微针机器人膨胀前后的尺寸，使其既能放入肠溶胶囊，又能在膨胀后获取足够的肠蠕动压力驱动微针刺入肠壁（图2）。为提高给药效果，作者进一步将载药微针设计成双层倒刺结构，使其在肠道舒张时脱离微针机器人，贴附于肠壁中实现持续给药（图3）。

图2 肠道测压及微针穿刺实验

图3 倒刺微针设计及实验

在巴马小型猪上进行的实验表明，使用本研究提出的倒刺微针机器人递送胰岛素，其生物利用度达到皮下注射的23.6%，递送效果是直接口服的37.7倍，t-检验显示具有显著性差异（n=5，p<0.01）。这些结果显示了肠驱动微针机器人递送胰岛素的有效性。连续的胃肠道造影观察结果显示微针机器人到达肠道后可在1-2天内完全排出体外。在实验过程及后续监测中，没有发现长期滞留、肠梗阻、进食行为改变等现象，这说明肠驱动微针机器人具有良好的生物安全性。上述研究成果将为生物类药物的口服递送提供通用性平台，为巨大的口服用药需求提供全新的给药方式。（图4）

图4 微针机器人的有效性和安全性验证

清华大学医学院张明君教授和机械工程系徐静副教授为该论文的共同通讯作者，医学院博士研究生高喜泽和机械系博士研究生李家聪为共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7067

下载：Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots

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（责任编辑：xu）

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