水凝胶的力学性能在调控体外3D类器官的形成与发展过程中发挥着关键作用。然而，目前广泛使用的天然水凝胶，如Matrigel及其他细胞外基质（ECM）衍生产品，其组成不明确且复杂，力学性能无法调控。这一局限性给控制类器官的发育轨迹及3D形态带来了挑战。尽管近年来已采用多种具有明确化学结构的合成水凝胶通过调节刚度来研究类器官，但先进研究强调动态力学信号（包括动态刚度软化及动态网络粘弹性）对优化类器官衍生以及对于模拟类器官生长过程中动态生理状态至关重要。研究表明动态水凝胶具有很大的潜力，但该概念常被混淆使用，且在3D类器官衍生过程中缺乏系统性综述以澄清这一模糊性。此外，动态力学信号调节类器官衍生的机制尚未被充分报道。

  据此，西交大魏钊研究员联合北大杨根教授总结并分析了用于3D类器官衍生的可调力学性能动态水凝胶，并将其分为动态软化水凝胶和动态粘弹性水凝胶，归纳了动态水凝胶的设计方法以及动态力学对3D类器官衍生过程的影响。此外，探讨了动态水凝胶在3D类器官衍生中的应用和前景，以促进合成水凝胶的理性设计，指导3D类器官衍生并推动类器官技术在生物医学中的应用。该工作近期以“Dynamic Hydrogels with Tunable Mechanics for 3D Organoid Derivation”为题发表于Small上。

  该综述聚焦于动态水凝胶在 3D 类器官培养中的应用，指出天然水凝胶如 Matrigel 存在成分复杂、力学性能不可调等局限，而合成动态水凝胶通过动态硬度软化（DSHs）和动态粘弹性（DVHs） 等力学调控策略，可模拟体内动态生理环境，促进类器官发育。文中系统分类了 DSHs（如水解、酶、温度、光、磁响应型）和 DVHs（基于物理相互作用或动态共价键）的设计策略，阐述了其通过整合素 / YAP 信号通路和机械敏感离子通道等机制调控类器官形成的作用，并展望了其在疾病建模、药物筛选及再生医学中的应用前景。

图1 四种不同合成水凝胶在三维类器官培养中的对比研究。随着细胞增殖与类器官体积增大：(a)在SHs体系中，水凝胶对类器官施加的机械力持续累积，最终阻碍其进一步生长与形态发生；(b)在FDHs体系中，因水凝胶完全降解导致类器官-基质间细胞黏附丧失，引发类器官脱落与凋亡现象；(c)相比之下，DSHs体系可通过磁场、酶解、光照等外源刺激调控机械力。这些因子的介入使水凝胶发生软化刚度变化，从而促进类器官发育并最终形成结构完整的类器官；(d)在DVHs体系中，水凝胶的应力松弛特性使作用于类器官的机械力逐步衰减，为类器官培养及完整结构的成功构建创造了有利条件。

  三维类器官培养中DSHs与动态粘弹性水凝胶DVHs的设计策略示意图显示，动态水凝胶已被广泛应用于三维类器官培养领域。其中，DSHs（示意图上半部分）通过水解作用、光响应性、电荷响应性、酶响应性及磁响应性实现动态力学性能的调控；而DVHs（示意图下半部分）则借助酰腙键、硼酸酯键、二硒键（DiSe bonds）、烯丙基硫醚、主客体相互作用、狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder）、氢键、离子相互作用以及多重相互作用，构建出适用于三维类器官培养的动态粘弹性体系。

  本文系统综述了3D类器官衍生的动态水凝胶的分类和设计原理，重点解析了其通过动态机械性能调控类器官发育的核心机制。并且展望了动态水凝胶与新兴技术（如生物3D打印、微流控器官芯片、单细胞组学分析）的融合潜力，提出通过多尺度动态调控（力学-化学-生物学）构建更接近生理状态的类器官模型，为疾病机制解析、药物筛选及再生医学提供革新性工具，推动个性化医疗从理论走向临床实践。

  原文链接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202501862